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Sang de cordon expansé chez les patients ayant besoin d'une greffe de cellules souches allogéniques

2 août 2019 mis à jour par: Sandra Cohen, Maisonneuve-Rosemont Hospital

Une étude ouverte de phase I-II sur le sang de cordon expansé UM171 dans un système de culture Fed-batch (UFCB-001) chez des patients qui ont besoin d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques mais qui n'ont pas de donneur approprié

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est une procédure qui sauve la vie des patients atteints de cancers du sang, mais seulement 25 % des candidats à la greffe ont un frère ou une sœur donneur. Un donneur non apparenté compatible peut être trouvé pour 60 % des patients, mais ce nombre est inférieur pour les non-caucasiens. Le sang de cordon (CB), une autre source de cellules souches, présente des avantages majeurs par rapport aux donneurs non apparentés, notamment une disponibilité immédiate, une meilleure permissivité dans les inadéquations immunitaires entre le donneur et le receveur de greffe, une meilleure disponibilité pour les non-caucasiens et moins de maladie du greffon contre l'hôte, une complication fréquente. vu après la greffe qui affecte négativement la qualité de vie. Malheureusement, l'utilisation de CB est encore limitée chez l'adulte en raison du faible nombre de cellules souches. Il a été démontré que l'UM171, une molécule aux propriétés d'expansion des cellules souches hématopoïétiques, multiplie par 13 les cellules souches du sang de cordon. Dans cet essai, les enquêteurs utiliseront le CB traité par UM171 chez les patients qui ont besoin d'une greffe mais qui n'ont pas de donneur acceptable. Ce protocole vise à tester l'innocuité des cellules CB développées avec UM171 et à déterminer la cinétique de la prise de greffe ainsi que le sang de cordon minimal dose cellulaire unitaire qui, lorsqu'elle est expansée, permet une prise de greffe rapide.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les chercheurs proposent une étude ouverte multicentrique canadienne de phase I-II sur la greffe de CB étendue ex vivo UM171 chez 25 patients qui ont besoin d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) mais qui n'ont pas de donneur compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) .

Les principaux objectifs principaux et secondaires des enquêteurs comprennent :

  1. Établir la faisabilité de l'expansion des unités de sang de cordon pour la transplantation allogénique de sang de cordon.
  2. Établir la sécurité et identifier les toxicités inattendues associées à la transplantation de cellules de sang de cordon développées avec le système de culture UM171/fed-batch.
  3. Pour mesurer la cinétique de récupération des neutrophiles et des plaquettes.
  4. Déterminer la dose minimale de cellules unitaires de sang de cordon (cellules nucléées totales (TNC)/cellules CD34+) qui, lorsqu'elles sont expansées, permettent une prise de greffe rapide en tant que greffe de cordon unique.

Méthodologie:

Les patients présentant une hémopathie maligne et une indication de GCSH allogénique qui n'ont pas de donneur compatible non apparenté recevront un régime de conditionnement myéloablatif ou sous-myéloablatif suivi d'une perfusion de greffon CB expansé UM171. L'accumulation devrait durer 18 mois et les patients seront suivis pendant 3 ans.

Bénéfices attendus:

Les enquêteurs s'attendent à ce que l'expansion avec UM171/fed-batch soit sûre et conduise à une prise de greffe rapide et soutenue. Cela réduira probablement la morbidité/mortalité précoce élevée de la CB HSCT et améliorera l'accès à la greffe, en particulier les minorités ethniques. De plus, si la faible dose de cellules est résolue, les patients bénéficieront du risque plus faible de CB de GVHD chronique (maladie du greffon contre l'hôte), une cause majeure de morbidité.

.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

25

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H1T2M4
        • Hopital Maisonneuve-Rosemont

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

3 ans à 64 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Inclusion

  1. 3-64 ans (les patients pédiatriques ne deviendront éligibles qu'après que 5 patients adultes auront été inscrits à l'étude et auront reçu le produit élargi UM171).
  2. Poids ≥ 12kg
  3. Malignité hématologique sous-jacente à l'exclusion de la myélofibrose primaire nécessitant une greffe de CSH allogénique avec un donneur non apparenté (tel que défini par le centre de transplantation) mais le patient n'a pas de donneur HLA identique 8/8 ou la maladie nécessite une greffe urgente et ne peut pas attendre le temps requis pour identifier un donneur non apparenté.

  4. Disponibilité d'au moins 3 sangs de cordon avec compatibilité HLA ≥ 4/6 et ≥ 4/8 et répondant aux exigences suivantes :

    • CB à développer : nombre de cellules CD34+ 1,0-4,9 x 10E5/kg pour la cohorte 1, 0,5-4,9 x 10E5/kg pour la cohorte 2, et 0,25-4,9 x 10E5/kg pour la cohorte 3 ; nombre de cellules nucléées ≥ 2,0 x 10E7/kg pour la cohorte 1, ≥ 1,5 x 10E7/kg pour la cohorte 2 et ≥ 1,25 x 10E7/kg pour la cohorte 3.
    • Cordon non expansé : nombre de TNC ≥ 2,0 x 10E7/kg avec CD34 min de 1 x 10E5/kg ou minimum de 1,5 x 10E7 TNC/kg avec 1,8 x 10E5 cellules CD34+/kg.
    • Corde de secours : nombre de TNC ≥ 1,5 x 10E7/kg avec CD34 min de 1 x 10E5/kg
  5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 40 %.
  6. Score de Karnofsky ≥ 70 %
  7. Capacité vitale forcée (CVF), volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) et capacité de diffusion corrigée de l'hémoglobine (DLCOc) ≥ 50 % de la valeur prédite
  8. Bilirubine < 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) sauf si elle est ressentie comme étant liée à la maladie de Gilbert ou à l'hémolyse ; AST (aspartate aminotransférase) et ALT (alanine aminotransférase) ≤ 2,5 x LSN ; phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN.
  9. Clairance de la créatinine mesurée ou estimée ≥ 60 ml/min/1,73 m2.

Exclusion

  1. Greffe myéloablative dans les 24 mois.
  2. Infection incontrôlée.
  3. Présence d'une tumeur maligne autre que celle pour laquelle la greffe d'UCB est réalisée et la survie attendue liée à la tumeur maligne est estimée à moins de 75 % à 5 ans.
  4. La séropositivité.
  5. Infection par l'hépatite B ou C avec une charge virale mesurable.
  6. La cirrhose du foie.
  7. Disponibilité d'un cordon avec ≥ 5 x 105/kg de cellules CD34+.
  8. Grossesse, allaitement ou refus d'utiliser une contraception appropriée.
  9. Participation à un essai avec un agent expérimental dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude.
  10. Patient incapable de donner un consentement éclairé ou incapable de se conformer au protocole de traitement, y compris les soins de soutien, le suivi et les tests appropriés.
  11. Toute condition anormale ou résultat de laboratoire considéré par l'investigateur principal comme susceptible de modifier l'état du patient ou le résultat de l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation factorielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cohorte 1
Nom de l'intervention : Transplantation de sang de cordon expansé avec UM171 Numération des cellules CB avant la manipulation : nombre de cellules CD34+ 1,0-4,9 x 10E5/kg et TNC supérieur ou égal à 2,0 x 10E7/kg
Biologique: Transplantation de sang de cordon expansé avec UM171
Régime de conditionnement myéloablatif ou submyéloablatif suivi d'une greffe de sang de cordon expansé
Expérimental: Cohorte 2
Nom de l'intervention : Transplantation de sang de cordon expansé avec UM171 Numération des cellules CB avant la manipulation : nombre de cellules CD34+ 0,5-4,9 x 10E5/kg et TNC supérieur ou égal à 1,5 x 10E7/kg
Biologique: Transplantation de sang de cordon expansé avec UM171
Régime de conditionnement myéloablatif ou submyéloablatif suivi d'une greffe de sang de cordon expansé
Expérimental: Cohorte 3
Nom de l'intervention : Transplantation de sang de cordon expansé avec UM171 Numération des cellules CB avant la manipulation : nombre de cellules CD34+ 0,25-4,9 x 10E5/kg et TNC supérieur ou égal à 1,25 x 10E7/kg
Biologique: Transplantation de sang de cordon expansé avec UM171
Régime de conditionnement myéloablatif ou submyéloablatif suivi d'une greffe de sang de cordon expansé

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Surveillance des événements indésirables, des toxicités et de l'évolution médicale
Délai: jusqu'à 36 mois après la greffe
Identifier les toxicités inattendues associées à la transplantation à l'aide de cellules de sang de cordon élargies avec le système de culture UM171/fed-batch au moyen d'un historique, d'un examen physique et d'une évaluation en laboratoire. Tous les événements indésirables seront évalués en termes de durée, d'intensité et de relation causale avec le médicament à l'étude et suivis jusqu'à la fin de l'étude ou jusqu'à leur résolution.
jusqu'à 36 mois après la greffe

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Faisabilité de l'expansion du sang de cordon à l'aide de l'UM171 (réussite de la greffe)
Délai: 18 mois
La faisabilité de l'expansion des unités de sang de cordon pour la transplantation allogénique de sang de cordon chez l'adulte sera évaluée en déterminant le pourcentage de greffons sélectionnés qui seront élargis avec succès en l'absence d'obstacles techniques tels qu'une contamination ou une défaillance technique inattendue, et qui répondront aux critères de libération et être perfusé avec succès chez les patients.
18 mois
Cinétique de récupération hématopoïétique
Délai: 42 jours après la greffe

Le délai de prise de greffe de neutrophiles est défini comme le premier jour d'atteinte d'un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 0,5 x 109/L pendant 3 jours consécutifs selon les normes du Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR).

La greffe plaquettaire est définie comme le premier jour d'une numération plaquettaire soutenue ≥ 20 x 109/L sans transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédents selon les normes CIBMTR.
42 jours après la greffe
Dose minimale de cellules de sang de cordon qui, lorsqu'elle est expansée, permet une prise de greffe rapide
Délai: jusqu'à 12 mois

La dose unitaire minimale de cellules de sang de cordon (TNC/CD34+) qui, une fois développée, permet une prise de greffe rapide en tant que greffe de cordon unique sera définie comme la dose de cellules de sang de cordon inférieure qui satisfait à toutes les conditions suivantes pour la dose de sang de cordon ombilical (UCB) réduction, c'est-à-dire :

  • Minimum de 3 patients qui auront reçu une seule greffe de cordon (pas de cordon de secours),
  • Le cordon à expanser contient moins de 2,0 x 105 CD34+/kg au dégel pré-expansion dans la cohorte 1 et moins de 1,0 x 105 CD34+/kg au dégel pré-expansion dans la cohorte 2
  • La greffe doit avoir eu lieu dans les 18 jours.
jusqu'à 12 mois
Corrélation entre la greffe de neutrophiles et de plaquettes et la dose de CD34+ et CD34+CD45RA-
Délai: 42 jours après la greffe
Le temps nécessaire à la prise de greffe de neutrophiles et de plaquettes sera corrélé à la dose de CD34+ et de CD34+CD45RA- (qui comprend toutes les cellules souches hématopoïétiques humaines (CSH) : cellules de repeuplement à long terme et à court terme) contenues dans la greffe expansée. L'expansion et les cultures pourraient modifier les caractéristiques et le comportement des cellules CD34+, d'où la nécessité d'examiner la corrélation entre la sous-population CD34+CD45RA- primitive et la prise de greffe.
42 jours après la greffe
Incidence de l'échec primaire et tardif du greffon
Délai: 42 jours après la greffe

Le patient sera déclaré comme ayant développé un échec primaire du greffon si :

  • Absence de greffe de neutrophiles au jour 42.
  • Perfusion d'une autre source de cellules souches avant le jour 42 (autre que le cordon non manipulé et le cordon de secours).
  • < 5 % de chimérisme du donneur après le jour +14 jusqu'au jour +42 inclus après la greffe.
  • Décès du jour 28 au jour 42 sans prise de greffe de neutrophiles.

Échec de greffe secondaire ou tardif lorsque :

• L'ANC tombe en dessous de 0,5 x 109/L pendant 14 jours consécutifs sans réponse au facteur de croissance des colonies (G-CSF) sans cause identifiable (médicaments, infection virale, carence en vitamines ou autre)
42 jours après la greffe
Incidence de la perfusion de secours du cordon et de la dominance du greffon
Délai: 7, 14, 21, 28, 56, 100 jours et à 6 et 12 mois

Cette évaluation sera effectuée dans des cellules lymphoïdes et myéloïdes afin de déterminer le rôle de la moelle expansée dans la greffe à court et à long terme chez les patients. Le tri cellulaire pour examiner le chimérisme de différents sous-ensembles de cellules sera effectué avec un complexe de différenciation (CD) tel que CD3, CD33, CD56, CD14 et CD19 pour déterminer les proportions dans lesquelles les cellules immunitaires du donneur sont représentées chez le receveur de la greffe.

La greffe de cellules donneuses est définie comme un chimérisme de la cellule donneuse (lymphoïde ou myéloïde) ≥ 5 % par jour +42 après la greffe. Le chimérisme complet du donneur est défini comme ≥ 95 % de chimérisme myéloïde et lymphoïde du donneur.
7, 14, 21, 28, 56, 100 jours et à 6 et 12 mois
Incidence de la GVHD aiguë et chronique
Délai: jusqu'à la fin de l'étude (suivi de 3 ans)

L'incidence de la GVHD aiguë et chronique sera évaluée tout au long de l'étude à l'aide des critères du NIH. La GVHD aiguë sera définie comme une GVHD aiguë classique (délai d'apparition des symptômes ≤ 100 jours) ou une GVHD aiguë persistante, récurrente ou tardive (délai d'apparition des symptômes > 100 jours) telle que définie par le NIH.

Les patients seront évalués pour la présence de GVHD chronique à chaque évaluation médicale. Les données seront recueillies directement auprès des fournisseurs et l'examen des dossiers conformément aux recommandations de la conférence de consensus des NIH.
jusqu'à la fin de l'étude (suivi de 3 ans)
Incidence des complications infectieuses graves
Délai: jusqu'à la fin de l'étude (suivi de 3 ans)
toute infection de grade 3 sera tabulée ainsi que l'une des infections suivantes nécessitant un traitement systémique sera saisie : candidose invasive, aspergillus, autres champignons invasifs, cytomégalovirus (CMV), adénovirus, virus d'Epstein-Barr (EBV), virus de l'herpès humain ( HHV-6), herpès simplex (HSV), virus varicelle-zona (VZV), pneumopathie à Pneumocystis carinii (PCP), toxoplasmose et mycobactérie. La gravité des infections sera classée selon le manuel technique de procédure du réseau d'essais cliniques de greffe de sang et de moelle osseuse.
jusqu'à la fin de l'étude (suivi de 3 ans)
Évaluation des lymphocytes T (Cluster de différenciation (CD) 4+ et CD8+)
Délai: 3, 6, 12 et 18 mois
Cytométrie en flux multiparamétrique pour quantifier la proportion de cellules naïves (CD45RA+/CD27+) et mémoire (CD45RA-/CD27+).
3, 6, 12 et 18 mois
Évaluation des lymphocytes B
Délai: 3, 6, 12 et 18 mois
Le résultat (succès ou échec) de la récupération des cellules B sera évalué par cytométrie en flux, mesures d'immunoglobulines et PCR pour le chimérisme des cellules du donneur.
3, 6, 12 et 18 mois
Évaluation des cellules Natural Killer (NK)
Délai: 3, 6, 12 et 18 mois
Le résultat (succès ou échec) de la récupération des cellules NK sera évalué par cytométrie en flux et PCR pour le chimérisme des cellules donneuses.
3, 6, 12 et 18 mois
Mortalité liée à la transplantation (TRM)
Délai: 100 jours et 1,2, 3 ans après la greffe
L'incidence de la TRM sera surveillée tout au long de l'étude et en particulier à 100 jours, 1, 2 et 3 ans après la transplantation. S'il dépasse 30 % au jour 100, des règles d'arrêt peuvent s'appliquer, ce qui pourrait mettre fin prématurément à l'essai.
100 jours et 1,2, 3 ans après la greffe
survie sans progression
Délai: 100 jours et 1,2, 3 ans après la greffe

La survie sans progression (PFS) sera surveillée tout au long de l'étude et en particulier à 1, 2 et 3 ans après la greffe.

La SSP sera mesurée à partir du moment de la greffe jusqu'à la progression, le décès ou le dernier suivi.

SSP : un événement est défini comme une rechute/progression ou un décès.
100 jours et 1,2, 3 ans après la greffe
La survie globale
Délai: 100 jours et 1,2, 3 ans après la greffe

La survie globale (SG) sera suivie tout au long de l'étude et en particulier à 1, 2 et 3 ans après la greffe.

La SG sera mesurée à partir du moment de la greffe jusqu'à la progression, le décès ou le dernier suivi.

OS : un événement est défini comme un décès.
100 jours et 1,2, 3 ans après la greffe
Incidence du syndrome de prise de greffe nécessitant un traitement
Délai: 24 heures après la greffe et pendant le suivi (3 ans)
Les patients seront surveillés pour la survenue de syndromes de prise de greffe et de pré-prise de greffe (ES et PES) ainsi que la nécessité d'un traitement. Les critères diagnostiques du SE sont une fièvre non infectieuse plus l'un des éléments suivants : éruption cutanée, infiltrats pulmonaires, dysfonctionnement hépatique ou diarrhée.
24 heures après la greffe et pendant le suivi (3 ans)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Maisonneuve-Rosemont Hospital

Collaborateurs

Canadian Institutes of Health Research (CIHR)
Hopital de l'Enfant-Jesus
St. Justine's Hospital
Canadian Cancer Society (CCS)
Vancouver General Hospital
Stem Cell Network

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Sandra Cohen, MD, Maisonneuve-Rosemont Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

16 décembre 2015

Achèvement primaire (Réel)

1 août 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

1 août 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

15 janvier 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 janvier 2016

Première publication (Estimation)

29 janvier 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

5 août 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 août 2019

Dernière vérification

1 août 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • UM0128171

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Indécis

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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