Sangre de cordón expandida en pacientes que necesitan un trasplante alogénico de células madre
Un estudio abierto de Fase I-II de sangre de cordón expandida UM171 en un sistema de cultivo por lotes alimentados (UFCB-001) en pacientes que necesitan un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas pero que carecen de un donante adecuado
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los investigadores proponen un estudio abierto, multicéntrico canadiense, de fase I-II del trasplante de CB expandido ex vivo UM171 en 25 pacientes que necesitan un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) pero que carecen de un donante compatible con el antígeno leucocitario humano (HLA). .
Los objetivos primarios y secundarios clave de los investigadores incluyen:
- Establecer la factibilidad de expandir las unidades de sangre de cordón umbilical para el trasplante alogénico de sangre de cordón umbilical.
- Establecer la seguridad e identificar toxicidades inesperadas asociadas con el trasplante de células de sangre de cordón umbilical expandidas con UM171/sistema de cultivo por lotes alimentados.
- Para medir la cinética de la recuperación de neutrófilos y plaquetas.
- Para determinar la dosis mínima de células unitarias de sangre del cordón umbilical (células nucleadas totales (TNC, por sus siglas en inglés)/células CD34+) que, cuando se expanden, logran un injerto rápido como un trasplante de cordón único.
Metodología:
Los pacientes con una neoplasia hematológica maligna y una indicación de HSCT alogénico que no tienen un donante no emparentado compatible recibirán un régimen de acondicionamiento mieloablativo o submieloablativo seguido de una infusión de injerto CB expandido UM171. Se espera que la acumulación dure 18 meses y los pacientes serán seguidos durante 3 años.
Beneficios esperados:
Los investigadores esperan que la expansión con UM171/fed-batch sea segura y conduzca a un injerto rápido y sostenido. Esto probablemente disminuirá la alta morbilidad/mortalidad temprana del HSCT CB y mejorará el acceso al trasplante, especialmente las minorías étnicas. Además, si se resuelve la dosis baja de células, los pacientes se beneficiarán del menor riesgo de EICH crónica (enfermedad de injerto contra huésped) de CB, una de las principales causas de morbilidad.
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Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H1T2M4
- Hopital Maisonneuve-Rosemont
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Inclusión
- 3 a 64 años (los pacientes pediátricos serán elegibles solo después de que 5 pacientes adultos se hayan inscrito en el estudio y hayan recibido el producto ampliado UM171).
- Peso ≥ 12 kg
- Neoplasia hematológica subyacente, excluyendo la mielofibrosis primaria, que requiere un trasplante alogénico de HSC de un donante no emparentado (según la definición del centro de trasplantes), pero el paciente carece de un donante con 8/8 de HLA idéntico o la enfermedad requiere un trasplante urgente y no puede esperar el tiempo necesario para identificar un donante no emparentado.
Disponibilidad de al menos 3 sangres de cordón umbilical con compatibilidad HLA ≥ 4/6 y ≥ 4/8 y que cumplan con los siguientes requisitos:
- CB a expandir: recuento de células CD34+ 1.0-4.9 x 10E5/kg para la cohorte 1, 0,5-4,9 x 10E5/kg para la cohorte 2 y 0,25-4,9 x 10E5/kg para la cohorte 3; recuento de células nucleadas ≥ 2,0 x 10E7/kg para la cohorte 1, ≥ 1,5 x 10E7/kg para la cohorte 2 y ≥ 1,25 x 10E7/kg para la cohorte 3.
- Cordón no expandido: Recuento de TNC ≥ 2,0 x 10E7/kg con CD34 min de 1 x 10E5/kg o mínimo de 1,5 x 10E7 TNC/kg con 1,8 x 10E5 CD34+ células/kg.
- Cable de respaldo: recuento TNC ≥ 1,5 x 10E7/kg con CD34 min de 1 x 10E5/kg
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40%.
- Puntuación de Karnofsky ≥ 70%
- Capacidad vital forzada (FVC), volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y capacidad de difusión corregida por hemoglobina (DLCOc) ≥ 50 % de lo previsto
- Bilirrubina < 2 veces el límite superior normal (ULN) a menos que se considere relacionado con la enfermedad de Gilbert o hemólisis; AST (aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina aminotransferasa) ≤ 2,5 x LSN; fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN.
- Depuración de creatinina medida o estimada ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
Exclusión
- Trasplante mieloablativo en 24 meses.
- Infección descontrolada.
- Presencia de una neoplasia maligna distinta de aquella para la que se realiza el trasplante de UCB y se estima que la supervivencia esperada relacionada con la neoplasia maligna es inferior al 75 % a los 5 años.
- positividad del VIH.
- Infección por hepatitis B o C con carga viral medible.
- Cirrosis hepática.
- Disponibilidad de un cordón con ≥ 5 x 105/kg células CD34+.
- Embarazo, lactancia o falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos adecuados.
- Participación en un ensayo con un agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la entrada en el estudio.
- Paciente incapaz de dar su consentimiento informado o incapaz de cumplir con el protocolo de tratamiento, incluidos los cuidados de apoyo, el seguimiento y las pruebas adecuados.
- Cualquier condición anormal o resultado de laboratorio que el investigador principal considere capaz de alterar la condición del paciente o el resultado del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación factorial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte 1
Nombre de intervención: Trasplante de sangre de cordón umbilical expandida con UM171 Recuento de células CB antes de la descongelación antes de la manipulación: Recuento de células CD34+ 1,0-4,9
x 10E5/kg y TNC superior o igual a 2,0 x 10E7/kg
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Régimen de acondicionamiento mieloablativo o submieloablativo seguido de un trasplante de sangre de cordón ampliado
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Experimental: Cohorte 2
Nombre de intervención: Trasplante de sangre de cordón umbilical expandida con UM171 Recuento de células CB antes de la descongelación antes de la manipulación: Recuento de células CD34+ 0,5-4,9
x 10E5/kg y TNC superior o igual a 1,5 x 10E7/kg
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Régimen de acondicionamiento mieloablativo o submieloablativo seguido de un trasplante de sangre de cordón ampliado
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Experimental: Cohorte 3
Nombre de intervención: Trasplante de sangre de cordón umbilical expandida con UM171 Recuento de células CB antes de la descongelación antes de la manipulación: Recuento de células CD34+ 0,25-4,9
x 10E5/kg y TNC superior o igual a 1,25 x 10E7/kg
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Régimen de acondicionamiento mieloablativo o submieloablativo seguido de un trasplante de sangre de cordón ampliado
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguimiento de eventos adversos, toxicidades y evolución médica
Periodo de tiempo: hasta 36 meses después del trasplante
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Identificar toxicidades inesperadas asociadas con el trasplante utilizando células de sangre de cordón umbilical expandidas con UM171/sistema de cultivo de lote alimentado por medio de la historia clínica, el examen físico y la evaluación de laboratorio.
Se evaluará la duración, la intensidad y la relación causal de todos los eventos adversos con el medicamento del estudio y se les dará seguimiento hasta el final del estudio o hasta su resolución.
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hasta 36 meses después del trasplante
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Viabilidad de la expansión de la sangre del cordón usando UM171 (éxito del trasplante)
Periodo de tiempo: 18 meses
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La factibilidad de expandir las unidades de sangre del cordón umbilical para el alotrasplante de sangre del cordón umbilical en adultos se evaluará determinando el porcentaje de injertos seleccionados que se expandirán con éxito en ausencia de obstáculos técnicos como contaminación o fallas técnicas inesperadas, y que cumplirán con los criterios de liberación y infundirse con éxito en los pacientes.
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18 meses
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Cinética de la recuperación hematopoyética
Periodo de tiempo: 42 días después del trasplante
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El tiempo hasta el injerto de neutrófilos se define como el primer día de logro de un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 0,5 x 109/L durante 3 días consecutivos según los estándares del Centro para la Investigación Internacional de Trasplantes de Sangre y Médula (CIBMTR). El injerto de plaquetas se define como el primer día de un recuento de plaquetas sostenido ≥ 20 x 109/L sin transfusión de plaquetas en los 7 días anteriores según los estándares de CIBMTR. |
42 días después del trasplante
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Dosis mínima de células de la sangre del cordón umbilical que, cuando se expande, logra un injerto rápido
Periodo de tiempo: hasta 12 meses
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La dosis mínima de células unitarias de sangre del cordón umbilical (TNC/CD34+) que, una vez expandida, logra el injerto rápido como un solo trasplante de cordón umbilical se definirá como la dosis más baja de células sanguíneas del cordón umbilical que satisfaga todas las siguientes condiciones para la dosis de sangre del cordón umbilical (UCB). reducción, es decir:
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hasta 12 meses
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Correlación entre el injerto de neutrófilos y plaquetas y la dosis de CD34+ y CD34+CD45RA-
Periodo de tiempo: 42 días después del trasplante
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El tiempo hasta el injerto de neutrófilos y plaquetas se correlacionará con la dosis de CD34+ y CD34+CD45RA- (que incluye todas las células madre hematopoyéticas humanas (HSC): células de repoblación a corto y largo plazo) contenidas en el injerto expandido.
La expansión y los cultivos pueden cambiar las características y el comportamiento de las células CD34+, de ahí la necesidad de observar la correlación entre la subpoblación primitiva CD34+CD45RA- y el injerto.
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42 días después del trasplante
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Incidencia de fracaso primario y tardío del injerto
Periodo de tiempo: 42 días después del trasplante
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Se declarará que el paciente ha desarrollado falla primaria del injerto si:
Fracaso del injerto secundario o tardío cuando: • El ANC cae por debajo de 0,5 x 109/L durante 14 días consecutivos sin respuesta al factor estimulante de colonias de crecimiento (G-CSF) sin causa identificable (medicamentos, infección viral, deficiencia de vitaminas u otros) |
42 días después del trasplante
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Incidencia de infusión de cordón de respaldo y dominancia de injerto
Periodo de tiempo: 7, 14, 21, 28, 56, 100 días y a los 6 y 12 meses
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Esta evaluación se realizará en células linfoides y mieloides para determinar el papel del cordón expandido en el injerto a corto y largo plazo en los pacientes. La clasificación de células para examinar el quimerismo de diferentes subconjuntos de células se realizará con un complejo de diferenciación (CD) como CD3, CD33, CD56, CD14 y CD19 para determinar las proporciones en las que las células inmunitarias del donante están representadas en el receptor del injerto. El injerto de células del donante se define como quimerismo de células del donante (linfoide o mieloide) ≥ 5 % en el día +42 después del trasplante. El quimerismo de donante completo se define como ≥ 95 % de quimerismo mieloide y linfoide de donante. |
7, 14, 21, 28, 56, 100 días y a los 6 y 12 meses
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Incidencia de EICH aguda y crónica
Periodo de tiempo: hasta la finalización del estudio (3 años de seguimiento)
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La incidencia de EICH aguda y crónica se evaluará a lo largo del estudio utilizando los criterios del NIH. La EICH aguda se definirá como aguda clásica (tiempo de aparición de los síntomas ≤ 100 días) o EICH aguda persistente, recurrente o de aparición tardía (tiempo de aparición de los síntomas > 100 días), según la definición del NIH. Se evaluará a los pacientes para detectar la presencia de EICH crónica en cada evaluación médica. Los datos se recopilarán directamente de los proveedores y se revisarán los gráficos de acuerdo con las recomendaciones de la Conferencia de Consenso de los NIH. |
hasta la finalización del estudio (3 años de seguimiento)
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Incidencia de complicaciones infecciosas graves
Periodo de tiempo: hasta la finalización del estudio (3 años de seguimiento)
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se tabulará cualquier infección de grado 3, así como cualquiera de las siguientes infecciones que requieran tratamiento sistémico: candidiasis invasiva, aspergillus, otros hongos invasivos, citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus de Epstein-Barr (EBV), virus del herpes humano ( HHV-6), herpes simplex (HSV), virus varicela-zoster (VZV), neumonitis por Pneumocystis carinii (PCP), toxoplasmosis y micobacterias.
La gravedad de las infecciones se calificará de acuerdo con el Manual Técnico de Procedimiento de la Red de Ensayos Clínicos de Trasplante de Sangre y Médula.
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hasta la finalización del estudio (3 años de seguimiento)
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Evaluación de células T (grupo de diferenciación (CD) 4+ y CD8+)
Periodo de tiempo: 3, 6, 12 y 18 meses
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Citometría de flujo multiparamétrica para cuantificar la proporción de células vírgenes (CD45RA+/CD27+) y de memoria (CD45RA-/CD27+).
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3, 6, 12 y 18 meses
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Evaluación de células B
Periodo de tiempo: 3, 6, 12 y 18 meses
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El resultado (éxito o fracaso) en la recuperación de células B se evaluará mediante citometría de flujo, mediciones de inmunoglobulina y PCR para el quimerismo de células del donante.
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3, 6, 12 y 18 meses
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Evaluación de células asesinas naturales (NK)
Periodo de tiempo: 3, 6, 12 y 18 meses
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El resultado (éxito o fracaso) en la recuperación de células NK se evaluará mediante citometría de flujo y PCR para el quimerismo de células del donante.
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3, 6, 12 y 18 meses
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Mortalidad relacionada con el trasplante (TRM)
Periodo de tiempo: 100 días y 1,2, 3 años post trasplante
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La incidencia de TRM se controlará durante todo el estudio y, en particular, a los 100 días, 1, 2 y 3 años después del trasplante.
Si supera el 30 % en el día 100, pueden aplicarse reglas de interrupción que podrían terminar prematuramente el ensayo.
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100 días y 1,2, 3 años post trasplante
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supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: 100 días y 1,2, 3 años post trasplante
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La supervivencia libre de progresión (PFS) se controlará durante todo el estudio y, en particular, 1, 2 y 3 años después del trasplante. La SLP se medirá desde el momento del trasplante hasta la progresión, la muerte o el último seguimiento. SLP: un evento se define como recaída/progresión o muerte. |
100 días y 1,2, 3 años post trasplante
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 100 días y 1,2, 3 años post trasplante
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La supervivencia general (SG) se controlará durante todo el estudio y, en particular, 1, 2 y 3 años después del trasplante. La OS se medirá desde el momento del trasplante hasta la progresión, la muerte o el último seguimiento. OS: un evento se define como la muerte. |
100 días y 1,2, 3 años post trasplante
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Incidencia del síndrome de injerto que requiere tratamiento
Periodo de tiempo: 24 horas postrasplante y durante el seguimiento (3 años)
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Se controlará a los pacientes para detectar la aparición de síndromes de injerto y preinjerto (ES y PES), así como la necesidad de tratamiento.
Los criterios de diagnóstico para ES son fiebre no infecciosa más cualquiera de los siguientes: erupción cutánea, infiltrados pulmonares, disfunción hepática o diarrea.
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24 horas postrasplante y durante el seguimiento (3 años)
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Sandra Cohen, MD, Maisonneuve-Rosemont Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Dumont-Lagace M, Li Q, Tanguay M, Chagraoui J, Kientega T, Cardin GB, Brasey A, Trofimov A, Carli C, Ahmad I, Bambace NM, Bernard L, Kiss TL, Roy J, Roy DC, Lemieux S, Perreault C, Rodier F, Dufresne SF, Busque L, Lachance S, Sauvageau G, Cohen S, Delisle JS. UM171-Expanded Cord Blood Transplants Support Robust T Cell Reconstitution with Low Rates of Severe Infections. Transplant Cell Ther. 2021 Jan;27(1):76.e1-76.e9. doi: 10.1016/j.bbmt.2020.09.031. Epub 2020 Oct 3.
- Cohen S, Roy J, Lachance S, Delisle JS, Marinier A, Busque L, Roy DC, Barabe F, Ahmad I, Bambace N, Bernard L, Kiss T, Bouchard P, Caudrelier P, Landais S, Larochelle F, Chagraoui J, Lehnertz B, Corneau S, Tomellini E, van Kampen JJA, Cornelissen JJ, Dumont-Lagace M, Tanguay M, Li Q, Lemieux S, Zandstra PW, Sauvageau G. Hematopoietic stem cell transplantation using single UM171-expanded cord blood: a single-arm, phase 1-2 safety and feasibility study. Lancet Haematol. 2020 Feb;7(2):e134-e145. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30202-9. Epub 2019 Nov 6.
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- UM0128171
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