Étude de phase II sur la pirfénidone chez des patients atteints de RAILD (TRAIL1)

Les patients doivent remplir tous les critères suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude :

1. Âgé de 18 à 85 ans, inclusivement, au dépistage
2. Diagnostic probable ou définitif de PR selon les critères ACR/EULAR révisés de 2010, sans preuve ni suspicion d'un autre diagnostic pouvant contribuer à leur maladie pulmonaire interstitielle.

3. Diagnostic de la PID

   1. pris en charge par HRCT cliniquement indiqué, et si disponible, biopsie pulmonaire chirurgicale (SLB), avant le dépistage, et
   2. présence d'une anomalie fibrotique affectant plus de 10 % du parenchyme pulmonaire, avec ou sans bronchectasie de traction ou en nid d'abeille, lors du dépistage et confirmée par HRCT jugé avant la ligne de base
4. Aucune caractéristique soutenant un diagnostic alternatif sur la biopsie transbronchique, ou SLB, si effectuée avant le dépistage

5. Atteindre les critères de spirométrie centralisée suivants (basés sur la spirométrie locale sur un équipement standardisé et un contrôle qualité centralisé) :

   1. pourcentage de CVF prédit ≥ 40 % lors du dépistage
   2. la variation de la CVF pré-bronchodilatateur (mesurée en litres) entre la visite 1 (dépistage) et la visite 2 (randomisation) doit être une différence relative < 10 %, calculée comme suit : 100 % * [valeur absolue (visite 1 CVF - visite 2 CVF) / Visite 1 CVF]
   3. pourcentage prédit DLCO ou TLCO ≥ 25 % lors du dépistage
   4. Le dépistage (visite 1) de la spirométrie pré-bronchodilatateur (BD) et post-BD répond aux critères de qualité ATS tels que déterminés par un examinateur central
   5. Ligne de base (visite 2) La spirométrie pré-BD répond aux critères de qualité ATS tels que déterminés par l'investigateur du site ou l'examinateur central
6. Capable de comprendre et de signer un formulaire de consentement éclairé écrit.

7. Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser deux méthodes de contraception adéquates, dont au moins une méthode avec un taux d'échec < 1 % par an, pendant la période de traitement de 52 semaines et pendant au moins 118 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

   1. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ).
   2. Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec de <1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.
   3. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

8. Pour les hommes non stériles chirurgicalement : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

   1. Avec des partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 118 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. .
   2. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.

CRITÈRES D'EXCLUSION DES PARTICIPANTS

1. Pas un candidat approprié pour l'inscription ou peu susceptible de se conformer aux exigences de cette étude, de l'avis de l'investigateur
2. Fumer ou vapoter dans les 3 mois suivant le dépistage ou ne pas vouloir éviter les produits du tabac tout au long de l'étude
3. Antécédents d'exposition environnementale cliniquement significative connue pour provoquer une fibrose pulmonaire (PF), y compris, mais sans s'y limiter, des médicaments (tels que l'amiodarone), l'amiante, le béryllium, les radiations et les oiseaux domestiques

4. Présence simultanée des conditions suivantes :

   1. Autre maladie pulmonaire interstitielle, liée, mais sans s'y limiter, aux radiations, à la toxicité médicamenteuse, à la sarcoïdose, à la pneumopathie d'hypersensibilité ou à la bronchiolite oblitérante organisant une pneumonie
   2. Antécédents médicaux, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
   3. Antécédents médicaux d'hépatite virale (un anticorps anti-hépatite A positif en l'absence d'enzymes hépatiques élevées n'est pas une exclusion)
5. Présence concomitante d'autres manifestations pleuropulmonaires de la PR, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie nodulaire rhumatoïde du poumon, la pleurésie/l'épaississement pleural et la bronchiolite oblitérante
6. Post-bronchodilatateur FEV1/FVC <0,65 au dépistage
7. Présence d'un épanchement pleural occupant plus de 20 % de l'hémithorax lors du dépistage HRCT
8. Diagnostic clinique d'une deuxième maladie du tissu conjonctif ou d'un syndrome de chevauchement (y compris, mais sans s'y limiter, la sclérodermie, la maladie de Sjögren, la polymyosite/dermatomyosite, le lupus érythémateux disséminé, mais à l'exclusion des phénomènes de Raynaud)
9. BPCO/emphysème ou asthme cliniquement significatifs coexistants de l'avis de l'investigateur principal du site
10. Preuve clinique d'infection active, y compris, mais sans s'y limiter, la bronchite, la pneumonie, la sinusite, l'infection des voies urinaires ou la cellulite. L'infection doit être résolue par évaluation PI avant l'inscription. Toute utilisation d'antibiotiques doit être terminée 2 semaines avant la visite de dépistage. Notez que les antibiotiques prophylactiques ne sont pas contre-indiqués ou exclusifs

11. Tout antécédent de malignité diagnostiqué dans les 5 ans suivant le dépistage, autre que le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le carcinome cervical de bas grade et / ou le cancer de la prostate de bas grade.

    Critères du cancer de la prostate de bas grade :

    • Les patients suspects de cancer de la prostate sur la base du PSA et/ou du toucher rectal doivent avoir été évalués par un urologue
    • Patients atteints d'un cancer de la prostate à très faible risque du NCCN (∙ T1c et groupe de grade 1 (Gleason 6) et PSA < 10 ng/mL et moins de 3 fragments/noyaux de biopsie de la prostate positifs, ≤ 50 % de cancer dans chaque fragment/coreg et ∙ densité de PSA <0,15 ng/mL/g) peuvent être surveillés sans intervention et inscrits à l'étude.
    • Les patients atteints d'un cancer de la prostate à faible risque du NCCN peuvent être suivis au cas par cas (T1-T2a et groupe de grade 1 (Gleason 6) et ∙ PSA <10 ng/mL) et inscrits à l'étude.
    • Tous les autres patients doivent être exclus.

12. Antécédents d'anomalies LFT comme indiqué ci-dessous, ou imagerie, laboratoire ou autres informations cliniques suggérant un dysfonctionnement hépatique, une maladie hépatique avancée ou une cirrhose. Preuve d'insuffisance hépatique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec le métabolisme du médicament ou augmenter le risque d'hépatotoxicité connue du médicament à l'étude.

    L'une des anomalies suivantes de la fonction hépatique :

    1. Bilirubine totale au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN), à l'exclusion des patients atteints du syndrome de Gilbert ;
    2. Aspartate ou alanine aminotransférase (AST/SGOT ou AST/SGPT) > 3 X LSN ;
    3. Phosphatase alcaline > 2,5 X LSN.
13. Antécédents d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse
14. Antécédents de maladie cardiaque instable ou en détérioration, ou d'arythmie cardiaque instable ou d'arythmie nécessitant une modification du traitement médicamenteux, infarctus du myocarde au cours de l'année précédente, insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation.
15. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait être significativement exacerbée par les effets secondaires connus associés à l'administration de pirfénidone
16. Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours des 2 dernières années, au moment du dépistage
17. Antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long

18. L'un des critères de test suivants au-dessus des limites spécifiées :

    1. Débit de filtration glomérulaire estimé <30 ml/min/1,73 m2
    2. ECG avec un intervalle QTc> 500 msec au dépistage
19. Utilisation antérieure de pirfénidone ou hypersensibilité connue à l'un des composants du traitement à l'étude

20. Utilisation de l'un des traitements suivants dans les 28 jours précédant le dépistage et pendant la participation à l'étude :

    1. Thérapie expérimentale, définie comme tout médicament dont la commercialisation n'a pas été approuvée pour une indication quelconque dans le pays du site participant
    2. Inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par ex. fluvoxamine, énoxacine)
    3. Inducteurs puissants du CYP1A2.
    4. Sildénafil (utilisation quotidienne). Remarque : l'utilisation intermittente pour la dysfonction érectile est autorisée

21. L'introduction et / ou la modification de la dose de corticostéroïdes ou de tout agent cytotoxique, immunosuppresseur ou modulateur de cytokines ou antagoniste des récepteurs pour la prise en charge des manifestations pulmonaires de la PR, dans les 3 mois suivant le dépistage, est un critère d'exclusion pour l'inscription, à l'exception de la modification de la dose de corticostéroïdes systémiques qui sont maintenus à ou en dessous de 20 mg de prednisone par jour ou l'équivalent.

    Cependant, l'introduction et/ou la modification de la dose de corticostéroïdes ou de tout agent cytotoxique, immunosuppresseur, modulateur de cytokines ou antagoniste des récepteurs pour la prise en charge des manifestations extrapulmonaires de la PR n'est pas un critère d'exclusion pour l'inscription.

22. Toute utilisation d'un médicament anti-fibrotique approuvé dans les 28 jours suivant le dépistage.