Studie fáze II pirfenidonu u pacientů s RAILD (TRAIL1)

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro zařazení do studie:

1. Věk 18 až 85 let včetně, na Screeningu
2. Pravděpodobná nebo definitivní diagnóza RA podle revidovaných kritérií ACR/EULAR z roku 2010, bez důkazu nebo podezření na alternativní diagnózu, která by mohla přispět k jejich intersticiální plicní chorobě.

3. Diagnóza ILD

   1. podpořeno klinicky indikovaným HRCT, a pokud je to možné, chirurgickou plicní biopsií (SLB) před screeningem a
   2. přítomnost fibrotické abnormality postihující více než 10 % plicního parenchymu, s nebo bez trakční bronchiektázie nebo plástovitosti, při screeningu a potvrzené soudem HRCT před výchozí hodnotou
4. Žádné funkce podporující alternativní diagnózu na transbronchiální biopsii nebo SLB, pokud byly provedeny před screeningem

5. Dosažení následujících centralizovaných spirometrických kritérií (založených na lokální spirometrii na standardizovaném vybavení a centralizované kontrole kvality):

   1. procento předpokládané FVC ≥ 40 % při screeningu
   2. změna FVC před bronchodilatací (měřeno v litrech) mezi návštěvou 1 (screening) a návštěvou 2 (randomizace) musí být <10% relativní rozdíl, vypočítaný jako: 100% * [absolutní hodnota (FVC návštěvy 1 – návštěva 2 FVC) / Návštěva 1 FVC]
   3. procento předpokládaného DLCO nebo TLCO ≥25 % při screeningu
   4. Screening (návštěva 1) pre-bronchodilatancia (BD) a spirometrie po BD splňují kritéria kvality ATS stanovená centrálním revizorem
   5. Základní stav (návštěva 2) Pre-BD spirometrie splňuje kritéria kvality ATS, jak je stanoveno zkoušejícím na místě nebo centrálním revizorem
6. Schopnost porozumět písemnému formuláři informovaného souhlasu a podepsat jej.

7. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat dvě adekvátní metody antikoncepce, včetně alespoň jedné metody s mírou selhání <1 % ročně, během 52týdenního léčebného období a po dobu nejméně 118 dní po poslední dávce studovaného léku.

   1. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ).
   2. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedenou a správnou aplikaci hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
   3. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

8. Pro muže, kteří nejsou chirurgicky sterilní: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

   1. U partnerek ve fertilním věku musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 118 dnů po poslední dávce studovaného léku .
   2. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.

KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ ÚČASTNÍKA

1. Podle názoru zkoušejícího není vhodný kandidát pro zápis nebo pravděpodobně nesplňuje požadavky této studie
2. Kouření cigaret nebo vaping do 3 měsíců od screeningu nebo neochota vyhýbat se tabákovým výrobkům v průběhu studie
3. Anamnéza klinicky významné expozice životního prostředí, o které je známo, že způsobuje plicní fibrózu (PF), včetně, ale bez omezení na léky (jako je amiodaron), azbest, berylium, radiace a domácí ptáci

4. Současná přítomnost následujících podmínek:

   1. Jiné intersticiální plicní onemocnění související, ale bez omezení na ozařování, toxicitu léků, sarkoidózu, hypersenzitivní pneumonii nebo organizující se pneumonii obliterující bronchiolitidy
   2. Lékařská anamnéza včetně viru lidské imunodeficience (HIV)
   3. Virová hepatitida v anamnéze (pozitivní protilátka Hep A při absenci zvýšených jaterních enzymů není vyloučena)
5. Současná přítomnost jiných pleuropulmonálních projevů RA, včetně, ale bez omezení, revmatoidního nodulárního onemocnění plic, pleuritidy/pleurálního ztluštění a obliterativní bronchiolitidy
6. Post-bronchodilatační FEV1/FVC <0,65 při screeningu
7. Přítomnost pleurálního výpotku zabírajícího více než 20 % hemithoraxu při screeningu HRCT
8. Klinická diagnóza druhého onemocnění pojivové tkáně nebo syndromu překrytí (včetně, ale bez omezení na uvedené, sklerodermie, sjogrenovy, polymyositidy/dermatomyositidy, systémového lupus erythematodes, ale s výjimkou Raynaudova fenoménu)
9. Koexistující klinicky významný CHOPN/emfyzém nebo astma podle názoru hlavního zkoušejícího pracoviště
10. Klinické důkazy aktivní infekce, včetně, aniž by byl výčet omezující, bronchitidy, pneumonie, sinusitidy, infekce močových cest nebo celulitidy. Infekce by měla být vyřešena na základě hodnocení PI před zařazením. Jakékoli užívání antibiotik musí být ukončeno 2 týdny před screeningovou návštěvou. Upozorňujeme, že profylaktická antibiotika nejsou kontraindikována ani vyloučena

11. Jakákoli malignita v anamnéze diagnostikovaná do 5 let od screeningu, jiná než bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo nízký stupeň cervikálního karcinomu a/nebo karcinom prostaty nízkého stupně.

    Kritéria pro nízký stupeň rakoviny prostaty:

    • Pacienti s podezřením na karcinom prostaty na základě PSA a/nebo DRE by měli být vyšetřeni urologem
    • Pacienti s rakovinou prostaty s velmi nízkým rizikem NCCN (∙ T1c a stupeň 1 (Gleason 6) a PSA <10 ng/ml a méně než 3 pozitivní fragmenty/jádra biopsie prostaty, ≤50 % rakoviny v každém fragmentu/jádru a ∙ hustota PSA <0,15 ng/ml/g) lze monitorovat bez zásahu a zařadit do studie.
    • Pacienti s NCCN nízkorizikovým karcinomem prostaty mohou být monitorováni případ od případu (T1-T2a a stupeň 1 (Gleason 6) a ∙ PSA <10 ng/ml) a zařazeni do studie.
    • Všichni ostatní pacienti by měli být vyloučeni.

12. Anamnéza abnormalit LFT, jak je uvedeno níže, nebo zobrazovací, laboratorní nebo jiné klinické informace naznačující jaterní dysfunkci, pokročilé onemocnění jater nebo cirhózu. Důkaz o poškození jater, které by podle názoru zkoušejícího mohlo interferovat s metabolismem léčiva nebo zvýšit riziko známé hepatotoxicity studovaného léčiva.

    Jakákoli z následujících abnormalit jaterních funkcí:

    1. Celkový bilirubin nad horní hranicí normy (ULN), s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem;
    2. Aspartát nebo alaninaminotransferáza (AST/SGOT nebo AST/SGPT) > 3 X ULN;
    3. Alkalická fosfatáza > 2,5 X ULN.
13. Anamnéza konečného onemocnění ledvin vyžadující dialýzu
14. Anamnéza nestabilního nebo zhoršujícího se srdečního onemocnění nebo nestabilní srdeční arytmie nebo arytmie vyžadující úpravu medikamentózní terapie, infarkt myokardu během předchozího roku, srdeční selhání vyžadující hospitalizaci.
15. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl být významně zhoršen známými vedlejšími účinky spojenými s podáváním pirfenidonu
16. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo návykových látek v posledních 2 letech, v době screeningu
17. Rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu

18. Kterékoli z následujících testovacích kritérií přesahuje stanovené limity:

    1. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace <30 ml/min/1,73 m2
    2. EKG s intervalem QTc >500 ms při screeningu
19. Předchozí použití pirfenidonu nebo známá přecitlivělost na kteroukoli složku studijní léčby

20. Použití kterékoli z následujících terapií během 28 dnů před screeningem a během účasti ve studii:

    1. Investigativní terapie, definovaná jako jakýkoli lék, který nebyl schválen k uvedení na trh pro jakoukoli indikaci v zemi zúčastněného místa
    2. Silné inhibitory CYP1A2 (např. fluvoxamin, enoxacin)
    3. Silné induktory CYP1A2.
    4. Sildenafil (denní použití). Poznámka: přerušované používání pro erektilní dysfunkci je povoleno

21. Zavedení a/nebo úprava dávky kortikosteroidů nebo jakéhokoli cytotoxického, imunosupresivního nebo cytokiny modulujícího nebo receptorového antagonistického činidla pro zvládání plicních projevů RA do 3 měsíců od screeningu je vylučujícím kritériem pro zařazení, s výjimkou úpravy dávky systémových kortikosteroidů, které jsou udržovány na nebo pod 20 mg prednisonu denně nebo ekvivalentu.

    Zavedení a/nebo úprava dávky kortikosteroidů nebo jakékoli cytotoxické, imunosupresivní látky nebo látky modulující cytokiny nebo antagonisty receptoru pro zvládání mimoplicních projevů RA však není vylučujícím kritériem pro zařazení.

22. Jakékoli použití schváleného antifibrotického léku do 28 dnů od screeningu.