吡非尼酮在 RAILD 患者中的 ll 期研究 (TRAIL1)

患者必须满足以下所有标准才有资格参加研究：

1. 年龄在 18 到 85 岁之间，包括在内，在筛选
2. 根据修订后的 2010 年 ACR/EULAR 标准，可能或明确诊断为 RA，没有证据或怀疑可能导致其间质性肺病的其他诊断。

3. 间质性肺病的诊断

   1. 由有临床指征的 HRCT 支持，并且在可用时，在筛选之前进行外科肺活检 (SLB)，以及
   2. 存在纤维化异常，影响超过 10% 的肺实质，伴或不伴牵拉性支气管扩张或蜂窝状结构，在筛选时通过基线前经裁定的 HRCT 确认
4. 如果在筛选之前进行，则没有支持经支气管活检或 SLB 的替代诊断的特征

5. 达到以下集中肺量测定标准（基于标准化设备和集中质量控制的本地肺量测定）：

   1. 筛选时预计 FVC ≥ 40% 的百分比
   2. 就诊 1（筛选）和就诊 2（随机化）之间的支气管扩张剂前 FVC（以升测量）的变化必须是 <10% 的相对差异，计算公式为：100% * [绝对值（就诊 1 FVC - 就诊 2 FVC） / 访问 1 FVC]
   3. 筛选时预测的 DLCO 或 TLCO 百分比≥25%
   4. 筛选（访视 1）支气管扩张剂前 (BD) 和 BD 后肺活量测定符合中央审查员确定的 ATS 质量标准
   5. 基线（访问 2）BD 前肺活量测定符合现场调查员或中央审查员确定的 ATS 质量标准
6. 能够理解并签署书面知情同意书。

7. 对于有生育能力的女性：同意在 52 周的治疗期间保持禁欲（避免异性性交）或使用两种适当的避孕方法，包括至少一种每年失败率 <1% 的方法，并且至少持续最后一次研究药物给药后 118 天。

   1. 如果女性处于初潮后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力).
   2. 每年失败率低于 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、确定并正确使用抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
   3. 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

8. 对于未通过手术绝育的男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献精子，定义如下：

   1. 对于有生育潜力的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套加其他避孕方法，在治疗期间和最后一次研究药物给药后至少 118 天内，每年的失败率 < 1% .
   2. 在同一时期，男性必须避免捐献精子。

参与者排除标准

1. 研究者认为不适合入组或不太可能符合本研究的要求
2. 筛选后 3 个月内吸烟或使用电子烟，或在整个研究过程中不愿避免使用烟草制品
3. 已知会导致肺纤维化 (PF) 的具有临床意义的环境暴露史，包括但不限于药物（​​如胺碘酮）、石棉、铍、辐射和家禽

4. 同时存在以下情况：

   1. 与辐射、药物毒性、结节病、过敏性肺炎或闭塞性细支气管炎机化性肺炎相关但不限于其他间质性肺病
   2. 包括人类免疫缺陷病毒 (HIV) 在内的病史
   3. 病毒性肝炎病史（不排除肝酶升高但 Hep A 抗体阳性）
5. 同时存在 RA 的其他胸膜肺表现，包括但不限于肺类风湿性结节病、胸膜炎/胸膜增厚和闭塞性细支气管炎
6. 筛选时支气管扩张剂后 FEV1/FVC <0.65
7. 筛选 HRCT 时胸腔积液占半胸的 20% 以上
8. 第二种结缔组织病或重叠综合征（包括但不限于硬皮病、干燥症、多发性肌炎/皮肌炎、系统性红斑狼疮但不包括雷诺现象）的临床诊断
9. 研究中心主要研究者认为同时存在有临床意义的慢性阻塞性肺病/肺气肿或哮喘
10. 活动性感染的临床证据，包括但不限于支气管炎、肺炎、鼻窦炎、尿路感染或蜂窝组织炎。 应在入组前根据 PI 评估解决感染。 任何抗生素的使用都必须在筛查访视前 2 周完成。 请注意，预防性抗生素不是禁忌症或排他性的

11. 除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或低级别宫颈癌和/或低级别前列腺癌外，任何在筛查后 5 年内诊断出的恶性肿瘤病史。

    低级别前列腺癌的标准：

    • 根据 PSA 和/或 DRE 怀疑患有前列腺癌的患者应该接受泌尿科评估
    • NCCN 极低风险前列腺癌患者（∙ T1c 和第 1 级组（格里森 6）和 PSA <10 ng/mL 和少于 3 个前列腺活检碎片/核心阳性，每个碎片/核心中的癌症≤50% 和∙ PSA 密度<0.15 ng/mL/g) 可以在没有干预的情况下进行监测并参与研究。
    • 可以根据具体情况（T1-T2a 和 1 级组 (Gleason 6) 和 ∙ PSA <10 ng/mL）对患有 NCCN 低风险前列腺癌的患者进行监测，并让他们参与研究。
    • 应排除所有其他患者。

12. 如下所述的 LFT 异常史，或影像学、实验室或其他提示肝功能障碍、晚期肝病或肝硬化的临床信息。 研究者认为可能干扰药物代谢或增加研究药物已知肝毒性风险的肝损伤证据。

    任何以下肝功能异常：

    1. 总胆红素高于正常上限 (ULN)，不包括吉尔伯特综合征患者；
    2. 天冬氨酸或丙氨酸转氨酶（AST/SGOT 或 AST/SGPT）> 3 X ULN；
    3. 碱性磷酸酶 > 2.5 X ULN。
13. 需要透析的终末期肾病病史
14. 不稳定或恶化的心脏病史，或不稳定心律失常或需要调整药物治疗的心律失常，前一年内发生心肌梗塞，需要住院治疗的心力衰竭。
15. 研究者认为可能因与吡非尼酮给药相关的已知副作用而显着恶化的任何情况
16. 筛选时过去 2 年有酒精或药物滥用史
17. 长 QT 综合征的家族史或个人史

18. 以下任何测试标准超出指定限制：

    1. 估计肾小球滤过率 <30 mL/min/1.73m2
    2. 筛选时 QTc 间期 >500 毫秒的心电图
19. 既往使用过吡非尼酮或已知对研究治疗的任何成分过敏

20. 在筛选前 28 天内和参与研究期间使用以下任何疗法：

    1. 研究性治疗，定义为在参与地点的国家/地区尚未批准上市用于任何适应症的任何药物
    2. CYP1A2 的强效抑制剂（例如 氟伏沙明、依诺沙星）
    3. CYP1A2 的强效诱导剂。
    4. 西地那非（日常使用）。 注意：允许间歇性使用勃起功能障碍

21. 在筛选后 3 个月内引入和/或修改皮质类固醇或任何细胞毒性、免疫抑制或细胞因子调节剂或受体拮抗剂的剂量以管理 RA 的肺部表现，是入组的排除标准，但剂量修改除外每天维持在或低于 20 mg 泼尼松或等效剂量的全身性皮质类固醇。

    然而，引入和/或改变皮质类固醇或任何细胞毒性、免疫抑制或细胞因子调节剂或受体拮抗剂的剂量以管理 RA 的肺外表现并不是入组的排除标准。

22. 在筛选后 28 天内使用任何经批准的抗纤维化药物。