Badanie fazy II pirfenidonu u pacjentów z RAILD (TRAIL1)

Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Wiek od 18 do 85 lat włącznie, podczas badania przesiewowego
2. Prawdopodobne lub pewne rozpoznanie RZS zgodnie ze zrewidowanymi kryteriami ACR/EULAR z 2010 r., bez dowodów lub podejrzeń alternatywnej diagnozy, która może przyczynić się do śródmiąższowej choroby płuc.

3. Diagnoza ILD

   1. wsparte klinicznie wskazaną HRCT oraz, jeśli to możliwe, chirurgiczną biopsją płuca (SLB) przed badaniem przesiewowym oraz
   2. obecność nieprawidłowości włóknistej obejmującej więcej niż 10% miąższu płuc, z lub bez rozstrzeni oskrzeli pociągowych lub struktury plastra miodu, w badaniach przesiewowych i potwierdzona przez rozstrzygniętą HRCT przed punktem wyjściowym
4. Brak cech wspierających alternatywną diagnozę na podstawie biopsji przezoskrzelowej lub SLB, jeśli wykonano ją przed badaniem przesiewowym

5. Spełnienie następujących kryteriów scentralizowanej spirometrii (w oparciu o lokalną spirometrię na standardowym sprzęcie i scentralizowaną kontrolę jakości):

   1. procent wartości należnej FVC ≥ 40% podczas badania przesiewowego
   2. zmiana FVC przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (mierzona w litrach) między Wizytą 1 (badanie przesiewowe) a Wizytą 2 (Randomizacja) musi wynosić <10% różnicy względnej, obliczonej jako: 100% * [wartość bezwzględna (FVC Wizyty 1 - FVC Wizyty 2) / Odwiedź 1 FVC]
   3. procent wartości należnej DLCO lub TLCO ≥25% podczas badania przesiewowego
   4. Badanie przesiewowe (wizyta 1) spirometria przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (ChAD) i po ChAD spełnia kryteria jakości ATS określone przez głównego recenzenta
   5. Stan wyjściowy (wizyta 2) Spirometria przed ChAD spełnia kryteria jakości ATS określone przez badacza ośrodka lub głównego recenzenta
6. Potrafi zrozumieć i podpisać pisemny formularz świadomej zgody.

7. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie dwóch odpowiednich metod antykoncepcji, w tym co najmniej jednej metody o wskaźniku niepowodzenia <1% rocznie, podczas 52-tygodniowego okresu leczenia i przez co najmniej 118 dni po ostatniej dawce badanego leku.

   1. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ).
   2. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi <1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone i właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
   3. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

8. Dla mężczyzn, którzy nie są sterylni chirurgicznie: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, jak określono poniżej:

   1. W przypadku partnerek w wieku rozrodczym mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 118 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku .
   2. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.

KRYTERIA WYKLUCZENIA UCZESTNIKÓW

1. W opinii badacza nie jest odpowiednim kandydatem do włączenia lub jest mało prawdopodobne, aby spełniał wymagania tego badania
2. Palenie papierosów lub wapowanie w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego lub niechęć do unikania wyrobów tytoniowych w trakcie badania
3. Historia klinicznie istotnego narażenia środowiskowego, o którym wiadomo, że powoduje zwłóknienie płuc (PF), w tym między innymi leki (takie jak amiodaron), azbest, beryl, promieniowanie i ptaki domowe

4. Jednoczesna obecność następujących warunków:

   1. Inne śródmiąższowe choroby płuc, związane między innymi z promieniowaniem, toksycznością leków, sarkoidozą, zapaleniem płuc z nadwrażliwości lub zarostowym zapaleniem oskrzelików z towarzyszącym zapaleniem płuc
   2. Historia medyczna, w tym ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV)
   3. Historia medyczna wirusowego zapalenia wątroby (dodatnie przeciwciała Hep A przy braku podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych nie są wykluczeniem)
5. Jednoczesna obecność innych opłucnowo-płucnych objawów RZS, w tym między innymi reumatoidalnej guzkowej choroby płuc, zapalenia opłucnej/zgrubienia opłucnej i zarostowego zapalenia oskrzelików
6. FEV1/FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <0,65 podczas badania przesiewowego
7. Obecność wysięku opłucnowego zajmującego ponad 20% hemithorax w badaniu przesiewowym HRCT
8. Rozpoznanie kliniczne drugiej choroby tkanki łącznej lub zespołu nakładania się (w tym między innymi twardziny skóry, sjogrena, zapalenia wielomięśniowego/zapalenia skórno-mięśniowego, tocznia rumieniowatego układowego, ale z wyłączeniem objawów Raynauda)
9. Współistniejąca klinicznie istotna POChP/rozedma płuc lub astma w opinii kierownika ośrodka
10. Kliniczne dowody czynnej infekcji, w tym między innymi zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zakażenie dróg moczowych lub zapalenie tkanki łącznej. Infekcja powinna zostać wyeliminowana zgodnie z oceną PI przed włączeniem do badania. Wszelkie stosowanie antybiotyków należy zakończyć na 2 tygodnie przed wizytą przesiewową. Należy pamiętać, że profilaktyczne stosowanie antybiotyków nie jest przeciwwskazane ani wykluczające

11. Każda choroba nowotworowa rozpoznana w ciągu 5 lat od badania przesiewowego, inna niż rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak szyjki macicy o niskim stopniu złośliwości i/lub rak prostaty o niskim stopniu złośliwości.

    Kryteria raka prostaty o niskim stopniu złośliwości:

    • Pacjenci z podejrzeniem raka gruczołu krokowego na podstawie PSA i/lub DRE powinni być poddani ocenie urologicznej
    • Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego bardzo niskiego ryzyka NCCN (∙ T1c i grupa stopnia 1 (Gleason 6) i PSA <10 ng/ml i mniej niż 3 fragmenty biopsji prostaty/rdzeni dodatnie, ≤50% raka w każdym fragmencie/coreg i ∙ gęstość PSA <0,15 ng/ml/g) można monitorować bez interwencji i włączyć do badania.
    • Pacjentów z rakiem prostaty niskiego ryzyka NCCN można monitorować indywidualnie (T1-T2a i grupa stopnia 1 (Gleason 6) i ∙ PSA <10 ng/ml) i włączać do badania.
    • Wszyscy pozostali pacjenci powinni zostać wykluczeni.

12. Historia nieprawidłowości LFT, jak opisano poniżej, lub informacje obrazowe, laboratoryjne lub inne kliniczne sugerujące dysfunkcję wątroby, zaawansowaną chorobę wątroby lub marskość wątroby. Dowody na zaburzenia czynności wątroby, które w opinii badacza mogą zakłócać metabolizm leku lub zwiększać ryzyko znanej hepatotoksyczności badanego leku.

    Dowolne z następujących nieprawidłowości czynności wątroby:

    1. Bilirubina całkowita powyżej górnej granicy normy (GGN), z wyłączeniem pacjentów z zespołem Gilberta;
    2. Aminotransferaza asparaginianowa lub alaninowa (AST/SGOT lub AST/SGPT) > 3 x GGN;
    3. Fosfataza alkaliczna > 2,5 X GGN.
13. Historia schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializy
14. Niestabilna lub pogarszająca się choroba serca w wywiadzie lub niestabilna arytmia serca lub arytmia wymagająca modyfikacji farmakoterapii, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku, niewydolność serca wymagająca hospitalizacji.
15. Każdy stan, który w opinii badacza może zostać znacznie zaostrzony przez znane działania niepożądane związane z podawaniem pirfenidonu
16. Historia nadużywania alkoholu lub substancji odurzających w ciągu ostatnich 2 lat w czasie badania przesiewowego
17. Rodzinna lub osobista historia zespołu długiego QT

18. Którekolwiek z poniższych kryteriów testowych przekracza określone granice:

    1. Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego <30 ml/min/1,73m2
    2. EKG z odstępem QTc >500 ms podczas badania przesiewowego
19. Wcześniejsze stosowanie pirfenidonu lub znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego leku

20. Stosowanie którejkolwiek z poniższych terapii w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym i podczas udziału w badaniu:

    1. Terapia badawcza, zdefiniowana jako dowolny lek, który nie został dopuszczony do obrotu w jakimkolwiek wskazaniu w kraju strony uczestniczącej
    2. Silne inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, enoksacyna)
    3. Silne induktory CYP1A2.
    4. Sildenafil (do codziennego stosowania). Uwaga: przerywane stosowanie w przypadku zaburzeń erekcji jest dozwolone

21. Wprowadzenie i/lub modyfikacja dawki kortykosteroidów lub jakiegokolwiek środka cytotoksycznego, immunosupresyjnego, modulującego cytokiny lub antagonisty receptora w leczeniu objawów płucnych RZS w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego jest kryterium wykluczającym z włączenia, z wyjątkiem modyfikacji dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów, które są utrzymywane na poziomie lub poniżej 20 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki.

    Jednak wprowadzenie i/lub modyfikacja dawki kortykosteroidów lub jakiegokolwiek środka cytotoksycznego, immunosupresyjnego, modulującego cytokiny lub antagonisty receptora w leczeniu pozapłucnych objawów RZS nie stanowi kryterium wykluczającego z włączenia.

22. Każde użycie zatwierdzonego leku przeciwzwłóknieniowego w ciągu 28 dni od badania przesiewowego.