Estudio de fase II de pirfenidona en pacientes con RAILD (TRAIL1)

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para la inscripción en el estudio:

1. 18 a 85 años de edad, inclusive, en la selección
2. Diagnóstico probable o definitivo de AR según los criterios ACR/EULAR revisados ​​de 2010, sin evidencia o sospecha de un diagnóstico alternativo que pueda contribuir a su enfermedad pulmonar intersticial.

3. Diagnóstico de la EPI

   1. respaldado por HRCT clínicamente indicada y, cuando esté disponible, biopsia pulmonar quirúrgica (SLB), antes de la selección, y
   2. presencia de anormalidad fibrótica que afecta a más del 10 % del parénquima pulmonar, con o sin bronquiectasias por tracción o panal de abeja, en la selección y confirmada por TCAR adjudicada antes del valor inicial
4. No hay características que respalden un diagnóstico alternativo en la biopsia transbronquial, o SLB, si se realiza antes de la selección

5. Consecución de los siguientes criterios de espirometría centralizados (basados ​​en espirometrías locales en equipos estandarizados y con control de calidad centralizado):

   1. porcentaje previsto de FVC ≥ 40 % en la selección
   2. el cambio en la CVF anterior al broncodilatador (medido en litros) entre la visita 1 (detección) y la visita 2 (aleatorización) debe ser una diferencia relativa <10 %, calculada como: 100 % * [valor absoluto (visita 1 FVC - visita 2 FVC) / Visita 1 FVC]
   3. porcentaje previsto de DLCO o TLCO ≥25 % en la selección
   4. La espirometría de detección (visita 1) previa al broncodilatador (BD) y posterior a la BD cumple con los criterios de calidad de la ATS según lo determinado por un revisor central
   5. Línea de base (Visita 2) La espirometría Pre-BD cumple con los criterios de calidad de ATS según lo determinado por el investigador del sitio o el revisor central
6. Capaz de comprender y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito.

7. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar dos métodos anticonceptivos adecuados, incluido al menos un método con una tasa de falla de <1% por año, durante el período de tratamiento de 52 semanas y durante al menos 118 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

   1. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ).
   2. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, uso establecido y adecuado de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.
   3. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

8. Para hombres que no son estériles quirúrgicamente: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

   1. Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 118 días después de la última dosis del fármaco del estudio. .
   2. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE PARTICIPANTES

1. No es un candidato adecuado para la inscripción o es poco probable que cumpla con los requisitos de este estudio, en opinión del investigador
2. Fumar cigarrillos o vapear dentro de los 3 meses previos a la selección o no estar dispuesto a evitar los productos de tabaco durante todo el estudio
3. Antecedentes de exposición ambiental clínicamente significativa que se sabe que causa fibrosis pulmonar (FP), incluidos, entre otros, fármacos (como amiodarona), asbesto, berilio, radiación y aves domésticas

4. Presencia simultánea de las siguientes condiciones:

   1. Otra enfermedad pulmonar intersticial, relacionada pero no limitada a radiación, toxicidad por fármacos, sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad o bronquiolitis obliterante neumonía organizada
   2. Antecedentes médicos, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
   3. Historial médico de hepatitis viral (anticuerpo Hep A positivo en ausencia de enzimas hepáticas elevadas no es una exclusión)
5. Presencia simultánea de otras manifestaciones pleuropulmonares de la AR, incluidas, entre otras, enfermedad nodular reumatoide del pulmón, pleuritis/engrosamiento pleural y bronquiolitis obliterante
6. FEV1/FVC posbroncodilatador <0,65 en la selección
7. Presencia de derrame pleural ocupando más del 20% del hemitórax en TCAR de Screening
8. Diagnóstico clínico de una segunda enfermedad del tejido conectivo o síndrome de superposición (incluidos, entre otros, esclerodermia, enfermedad de Sjogren, polimiositis/dermatomiositis, lupus eritematoso sistémico, pero excluyendo el fenómeno de Raynaud)
9. EPOC/enfisema o asma clínicamente significativos coexistentes según la opinión del investigador principal del centro
10. Evidencia clínica de infección activa, que incluye, entre otros, bronquitis, neumonía, sinusitis, infección del tracto urinario o celulitis. La infección debe resolverse según la evaluación de PI antes de la inscripción. Cualquier uso de antibióticos debe completarse 2 semanas antes de la visita de selección. Tenga en cuenta que los antibióticos profilácticos no están contraindicados ni excluyentes.

11. Cualquier antecedente de malignidad diagnosticada dentro de los 5 años posteriores a la selección, que no sea carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma de cuello uterino de bajo grado y/o cáncer de próstata de bajo grado.

    Criterios para el cáncer de próstata de bajo grado:

    • Pacientes con sospecha de cáncer de próstata en base a PSA y/o DRE deben haber sido evaluados por urología
    • Pacientes con cáncer de próstata de riesgo muy bajo según la NCCN (∙ T1c y grupo de grado 1 (Gleason 6) y PSA <10 ng/mL y menos de 3 fragmentos/núcleos de biopsia de próstata positivos, ≤50 % de cáncer en cada fragmento/núcleo y ∙ densidad de PSA <0,15 ng/mL/g) pueden monitorearse sin intervención e inscribirse en el estudio.
    • Los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo según la NCCN pueden controlarse caso por caso (T1-T2a y grupo de grado 1 (Gleason 6) y ∙ PSA <10 ng/mL) e inscribirse en el estudio.
    • Todos los demás pacientes deben ser excluidos.

12. Historial de anormalidades de LFT como se describe a continuación, o imágenes, laboratorio u otra información clínica que sugiera disfunción hepática, enfermedad hepática avanzada o cirrosis. Evidencia de insuficiencia hepática que, en opinión del investigador, podría interferir con el metabolismo del fármaco o aumentar el riesgo de hepatotoxicidad conocida del fármaco del estudio.

    Cualquiera de las siguientes anomalías de la función hepática:

    1. Bilirrubina total por encima del límite superior de la normalidad (ULN), excluyendo pacientes con síndrome de Gilbert;
    2. Aspartato o alanina aminotransferasa (AST/SGOT o AST/SGPT) > 3 X LSN;
    3. Fosfatasa alcalina > 2,5 X LSN.
13. Historia de enfermedad renal en etapa terminal que requiere diálisis.
14. Antecedentes de enfermedad cardíaca inestable o en deterioro, o arritmia cardíaca inestable o arritmia que requiere modificación de la terapia con medicamentos, infarto de miocardio en el año anterior, insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización.
15. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría verse significativamente exacerbada por los efectos secundarios conocidos asociados con la administración de pirfenidona.
16. Antecedentes de abuso de alcohol o sustancias en los últimos 2 años, en el momento de la selección
17. Antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo

18. Cualquiera de los siguientes criterios de prueba por encima de los límites especificados:

    1. Tasa de filtración glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m2
    2. ECG con un intervalo QTc >500 mseg en la selección
19. Uso previo de pirfenidona o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio

20. Uso de cualquiera de las siguientes terapias dentro de los 28 días anteriores a la selección y durante la participación en el estudio:

    1. Terapia de investigación, definida como cualquier medicamento que no ha sido aprobado para su comercialización para ninguna indicación en el país del sitio participante
    2. Inhibidores potentes de CYP1A2 (p. fluvoxamina, enoxacina)
    3. Inductores potentes de CYP1A2.
    4. Sildenafilo (uso diario). Nota: se permite el uso intermitente para la disfunción eréctil

21. La introducción y/o modificación de la dosis de corticosteroides o cualquier agente citotóxico, inmunosupresor o modulador de citocinas o antagonista de los receptores para el tratamiento de las manifestaciones pulmonares de la AR, dentro de los 3 meses posteriores a la selección, es un criterio de exclusión para la inscripción, con la excepción de la modificación de la dosis. de corticosteroides sistémicos que se mantienen en o por debajo de 20 mg de prednisona al día o el equivalente.

    Sin embargo, la introducción y/o modificación de la dosis de corticosteroides o cualquier agente citotóxico, inmunosupresor, modulador de citocinas o antagonista de los receptores para el tratamiento de las manifestaciones extrapulmonares de la AR no es un criterio de exclusión para la inscripción.

22. Cualquier uso de un medicamento antifibrótico aprobado dentro de los 28 días posteriores a la selección.