Fase II-undersøgelse af Pirfenidon hos patienter med RAILD (TRAIL1)

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til optagelse i undersøgelsen:

1. Alder 18 til og med 85 år, inklusive, ved screening
2. Sandsynlig eller sikker diagnose af RA i henhold til reviderede 2010 ACR/EULAR-kriterier, uden bevis eller mistanke om en alternativ diagnose, der kan bidrage til deres interstitielle lungesygdom.

3. Diagnose af ILD

   1. understøttet af klinisk indiceret HRCT, og, når det er tilgængeligt, kirurgisk lungebiopsi (SLB), før screening og
   2. tilstedeværelse af fibrotisk abnormitet, der påvirker mere end 10 % af lungeparenkymet, med eller uden traction bronchiectasis eller honeycombing, ved screening og bekræftet ved bedømt HRCT før baseline
4. Ingen funktioner, der understøtter en alternativ diagnose på transbronchial biopsi eller SLB, hvis udført før screening

5. Opnåelse af følgende centraliserede spirometrikriterier (baseret på lokal spirometri på standardiseret udstyr og centraliseret kvalitetskontrolleret):

   1. procent forudsagt FVC ≥ 40 % ved screening
   2. ændring i præ-bronkodilatator FVC (målt i liter) mellem Besøg 1 (Screening) og Besøg 2 (Randomisering) skal være en <10 % relativ forskel, beregnet som: 100 % * [absolut værdi (Besøg 1 FVC - Besøg 2 FVC) / Besøg 1 FVC]
   3. procent forudsagt DLCO eller TLCO ≥25 % ved screening
   4. Screening (besøg 1) præbronkodilatator(BD) og post-BD spirometri opfylder ATS kvalitetskriterier som bestemt af en central anmelder
   5. Baseline (besøg 2) Præ-BD spirometri opfylder ATS kvalitetskriterier som bestemt af webstedets efterforsker eller den centrale anmelder
6. Kunne forstå og underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring.

7. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge to passende præventionsmetoder, herunder mindst én metode med en fejlrate på <1 % om året, i løbet af den 52 ugers behandlingsperiode og i mindst 118 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

   1. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ).
   2. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på <1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret og korrekt brug af hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.
   3. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

8. For mænd, der ikke er kirurgisk sterile: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsforanstaltninger og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

   1. Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 118 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet .
   2. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.

UDSLUTNINGSKRITERIER FOR DELTAGERE

1. Ikke en egnet kandidat til indskrivning eller usandsynligt at overholde kravene i denne undersøgelse, efter investigatorens mening
2. Cigaretrygning eller dampning inden for 3 måneder efter screening eller uvillig til at undgå tobaksprodukter under hele undersøgelsen
3. Anamnese med klinisk signifikant miljøeksponering kendt for at forårsage lungefibrose (PF), herunder men ikke begrænset til lægemidler (såsom amiodaron), asbest, beryllium, stråling og husdyr

4. Samtidig tilstedeværelse af følgende tilstande:

   1. Anden interstitiel lungesygdom, relateret til, men ikke begrænset til stråling, lægemiddeltoksicitet, sarkoidose, overfølsomhedspneumonitis eller bronchiolitis obliterans organiserende lungebetændelse
   2. Sygehistorie inklusive humant immundefektvirus (HIV)
   3. Sygehistorie med viral hepatitis (positivt Hep A-antistof i fravær af forhøjede leverenzymer er ikke en udelukkelse)
5. Samtidig tilstedeværelse af andre pleuropulmonale manifestationer af RA, herunder men ikke begrænset til reumatoid nodulær sygdom i lungen, pleuritis/pleural fortykkelse og obliterativ bronchiolitis
6. Post-bronkodilatator FEV1/FVC <0,65 ved screening
7. Tilstedeværelse af pleural effusion, der optager mere end 20 % af hemithorax ved screening HRCT
8. Klinisk diagnose af en anden bindevævssygdom eller overlapningssyndrom (herunder, men ikke begrænset til, sklerodermi, sjogrens, polymyositis/dermatomyositis, systemisk lupus erythematosus, men eksklusive Raynauds fænomener)
9. Sameksisterende klinisk signifikant KOL/emfysem eller astma efter hovedforskerens vurdering
10. Klinisk bevis for aktiv infektion, herunder men ikke begrænset til bronkitis, lungebetændelse, bihulebetændelse, urinvejsinfektion eller cellulitis. Infektionen bør afhjælpes pr. PI-vurdering før tilmelding. Enhver brug af antibiotika skal være afsluttet 2 uger før screeningsbesøget. Bemærk, at profylaktiske antibiotika ikke er kontraindiceret eller udelukkende

11. Enhver anamnese med malignitet diagnosticeret inden for 5 år efter screening, bortset fra basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller lavgradig cervixcarcinom og/eller lavgradig prostatacancer.

    Kriterier for lavgradig prostatacancer:

    • Patienter med mistanke om prostatacancer baseret på PSA og/eller DRE burde have været undersøgt af urologi
    • Patienter med NCCN-prostatacancer med meget lav risiko (∙ T1c og Grade Group 1 (Gleason 6) og PSA <10 ng/mL og færre end 3 prostatabiopsifragmenter/-kerner positive, ≤50 % cancer i hvert fragment/coreg og ∙ PSA-densitet <0,15 ng/mL/g) kan overvåges uden indgriben og indskrives i undersøgelsen.
    • Patienter med NCCN lavrisiko prostatacancer kan monitoreres fra sag til sag (T1-T2a og grad 1 (Gleason 6) og ∙ PSA <10 ng/ml) og indskrives i undersøgelsen.
    • Alle andre patienter bør udelukkes.

12. Anamnese med LFT-abnormiteter som beskrevet nedenfor, eller billeddiagnostik, laboratorie- eller anden klinisk information, der tyder på leverdysfunktion, fremskreden leversygdom eller skrumpelever. Bevis på leverinsufficiens, som efter investigatorens opfattelse kunne interferere med lægemiddelmetabolismen eller øge risikoen for den kendte levertoksicitet af undersøgelseslægemidlet.

    Enhver af følgende abnormiteter i leverfunktionen:

    1. Total bilirubin over den øvre grænse for normal (ULN), eksklusive patienter med Gilberts syndrom;
    2. Aspartat- eller alaninaminotransferase (AST/SGOT eller AST/SGPT) > 3 X ULN;
    3. Alkalisk fosfatase > 2,5 X ULN.
13. Anamnese med nyresygdom i slutstadiet, der kræver dialyse
14. Anamnese med ustabil eller forværret hjertesygdom eller ustabil hjertearytmi eller arytmi, der kræver modifikation af lægemiddelbehandling, myokardieinfarkt inden for det foregående år, hjertesvigt, der kræver hospitalsindlæggelse.
15. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening kan blive væsentligt forværret af de kendte bivirkninger forbundet med administrationen af ​​pirfenidon
16. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år på tidspunktet for screeningen
17. Familie eller personlig historie med lang QT-syndrom

18. Ethvert af følgende testkriterier over specificerede grænser:

    1. Estimeret glomerulær filtrationshastighed <30 mL/min/1,73m2
    2. EKG med et QTc-interval >500 msek ved screening
19. Tidligere brug af pirfenidon eller kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen

20. Brug af en af ​​følgende terapier inden for 28 dage før screening og under deltagelse i undersøgelsen:

    1. Undersøgelsesterapi, defineret som ethvert lægemiddel, der ikke er godkendt til markedsføring for nogen indikation i det deltagende steds land
    2. Potente hæmmere af CYP1A2 (f.eks. fluvoxamin, enoxacin)
    3. Potente inducere af CYP1A2.
    4. Sildenafil (daglig brug). Bemærk: intermitterende brug for erektil dysfunktion er tilladt

21. Introduktion og/eller ændring af dosis af kortikosteroider eller et hvilket som helst cytotoksisk, immunsuppressivt eller cytokinmodulerende eller receptorantagonistmiddel til håndtering af pulmonale manifestationer af RA inden for 3 måneder efter screening er et udelukkelseskriterium for tilmelding, med undtagelse af dosismodifikation af systemiske kortikosteroider, der holdes på eller under 20 mg prednison dagligt eller tilsvarende.

    Imidlertid er introduktion og/eller ændring af dosis af kortikosteroider eller et hvilket som helst cytotoksisk, immunsuppressivt eller cytokinmodulerende eller receptorantagonistmiddel til håndtering af ekstrapulmonære manifestationer af RA ikke et udelukkelseskriterium for tilmelding.

22. Enhver brug af en godkendt anti-fibrotisk medicin inden for 28 dage efter screening.