- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT02936167
Comparaison du Ringer Lactate et de la solution d'acétate isotonique comme liquide d'entretien périopératoire pour les enfants
Comparaison de la solution de Ringer lactate et d'acétate isotonique comme fluides d'entretien chez les enfants subissant une chirurgie laparoscopique élective
Chez les enfants, les fluides sont complétés pendant la chirurgie pour fournir du volume, maintenir la glycémie, l'équilibre électrolytique et faire face aux pertes de fluides continues pendant la chirurgie. Le remplacement des fluides pendant la chirurgie depuis des décennies est basé sur la méthode Holliday et Segar. Ces auteurs ont proposé que le maintien de l'eau chez les enfants comprenne : 100 millilitres (ml)/100 kilocalories (kcal) pour les 10 premiers kg de poids corporel, 50 ml/100 kcal pour 11-20 kg et 20 ml/100 kcal pour chaque kilogramme de poids corporel au-dessus de 20 kg. Les besoins d'entretien en électrolytes de 3 mEq/100 kcal pour le sodium et de 2 mEq/100 kcal pour le potassium par jour étaient basés sur la composition électrolytique du lait maternel et du lait de vache. Sur la base de ces recommandations, le liquide hypotonique (0,45 % de solution saline) a été considéré comme le liquide idéal pour l'entretien chez les enfants subissant une intervention chirurgicale.
Depuis de nombreuses années, il y a eu de nombreux cas documentés d'hyponatrémie après l'administration de liquides hypotoniques avec un potentiel de lésions neurologiques graves dans ce groupe de patients. L'utilisation de la formule de Holliday et Segar pour calculer le régime liquidien d'entretien chez les enfants postopératoires conduit à une surestimation du volume de liquide nécessaire, car il y a une faible production d'urine pendant cette période. La période postopératoire est à risque de sécrétion non osmotique d'hormone antidiurétique (ADH), qui réduit la capacité du rein à excréter de l'eau libre et comporte un risque de développement d'hyponatrémie. Les auteurs favorables aux solutions hypotoniques estiment que l'hyponatrémie résulte d'une volume de liquide et de solutions isotoniques présentent un risque d'hypernatrémie, de surcharge de liquide interstitiel, d'excrétion excessive de sodium et d'acidose métabolique hyperchlorémique.
Sur la base de l'incidence accrue d'hyponatrémie chez les enfants subissant une intervention chirurgicale, les sociétés d'anesthésie pédiatrique [Society of Pediatric Anesthesia (SPA), Pediatric Anesthesia Society of Great Britain et European society of Pediatric Anesthesia (ESPA)] ont proposé des lignes directrices pour le type et la quantité d'anesthésie liquide à administrer pendant la chirurgie. Depuis lors, une solution saline normale est le liquide couramment utilisé pendant la période périopératoire. Cependant, des études récentes ont montré que l'utilisation de solution saline normale est associée au développement d'une acidose métabolique hyperchlorémique et à de mauvais résultats.
Le Ringer lactate (RL) est un liquide intraveineux couramment utilisé pendant la chirurgie et il a été constaté qu'il avait une possibilité réduite de produire une hyponatrémie, bien qu'il s'agisse d'une solution légèrement hypotonique. Le plasmalyte est un liquide isotonique dont il a été démontré qu'il maintient l'équilibre électrolytique et prévient également l'hyponatrémie. comme l'acidose hyperchlorémique dans la population adulte. Cependant, le plasmalyte a été moins fréquemment utilisé dans la population pédiatrique. Par conséquent, cette étude est prévue dans le but de comparer les fluides intraveineux, le lactate de ringer et le plasmalyte dans la période périopératoire en ce qui concerne l'incidence de l'hyponatrémie produite par ces solutions, leur effet sur les électrolytes et les gaz sanguins chez les enfants subissant une chirurgie élective.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La fluidothérapie vise à compenser le jeûne nécessaire à la chirurgie, à faire face aux pertes de liquide en cours et à maintenir l'équilibre électrolytique pendant la chirurgie. Le déficit hydrique d'un enfant en bonne santé qui n'est pas alimenté par voie parentérale peut être estimé en multipliant le besoin horaire d'entretien en liquide par le nombre d'heures depuis la dernière prise orale de l'enfant (50 % de déficit + entretien pendant la première heure, 25 % de déficit + entretien pendant la seconde heure). La thérapie liquidienne d'entretien représente le volume de liquides et la quantité d'électrolytes et de glucose nécessaires pour remplacer les pertes physiologiques anticipées dues à l'haleine, à la sueur et à l'urine et pour prévenir l'hypoglycémie. Cela maintient l'homéostasie pendant qu'un individu est incapable de contrôler sa propre consommation de liquide pendant qu'il est opéré. Le liquide de remplacement représente le volume de liquide administré pour remplacer le volume perdu pendant l'intervention chirurgicale. Pendant 50 ans, cette thérapie était basée sur la formule de Holliday et Segar.
En 1957, Malcolm Holliday et William Segar ont publié des lignes directrices sur la gestion des fluides pour les enfants hospitalisés, qui proposaient de faire correspondre les besoins en eau et en électrolytes des enfants sur un calcul basé sur le poids en utilisant : 100 ml/100 kcal pour les 10 premiers kg de poids corporel, 50 ml/100 kcal pour 11-20 kg et 20 ml/100 kcal pour chaque kilogramme de poids corporel au-dessus de 20 kg. Leurs besoins d'entretien proposés en électrolytes de 3 meq/100 kcal de sodium (Na) par jour et de 2 meq/100 kcal de potassium (K) par jour, étaient basés sur la composition électrolytique du lait maternel et du lait de vache.
Une fois appliquées, ces recommandations ont identifié le liquide hypotonique comme le choix de liquide d'entretien idéal chez les enfants hospitalisés, ce qui a conduit à l'utilisation généralisée de solutions salines à 0,225 % et 0,45 % dans cette population. Cependant, les recommandations largement utilisées de Holliday et Segar ne tenaient pas compte de l'évolution des besoins en liquides et en électrolytes d'un enfant malade ou postopératoire. Un liquide hypotonique avec une faible teneur en sodium (77 meq/l) et un pourcentage élevé d'eau sans électrolyte (78 % EFW) peut provoquer une hyponatrémie par dilution. Parallèlement à cela, des stimuli non osmotiques de la sécrétion d'hormone anti-diurétique (ADH) en période postopératoire rend le patient plus vulnérable à l'hyponatrémie. Le principal stimulus pour la libération d'ADH est une augmentation de l'osmolalité. Cependant, de nombreux stimuli non osmotiques comme la nausée ont également été identifiés comme un puissant stimulus non osmotique pour la libération d'ADH. Les causes non osmotiques de la libération d'ADH sont largement divisées en hémodynamiques et non hémodynamiques. stimuli pour sa libération. L'hypovolémie, l'hypotension, l'hypoalbuminémie, l'insuffisance cardiaque congénitale sont quelques causes hémodynamiques de la sécrétion non osmotique d'ADH. La pneumonie, la bronchite, l'hypoxie, la méningite et la tumeur cérébrale sont quelques-unes des causes non hémodynamiques de la libération d'ADH.
L'hormone antidiurétique (ADH) est une hormone neurophysiale qui est synthétisée dans les noyaux supraoptiques de l'hypothalamus et libérée par l'hypophyse postérieure. Il se lie au récepteur de la vasopressine V2 dans la membrane basolatérale du canal collecteur, ce qui conduit à l'insertion de récepteurs de l'aquaporine-2 pour retenir l'eau dans le corps. En retenant l'eau et en diminuant la production d'urine, il augmente l'eau libre d'électrolytes dans le compartiment vasculaire provoquant une hyponatrémie. (diminution de Na sur ≤48 heures à
Arieff et al, ont mené une étude de cas clinique prospective de 16 enfants et ont passé en revue 24 412 enfants admis pour une intervention chirurgicale. L'objectif principal était de savoir si l'hyponatrémie provoque ou non des lésions cérébrales permanentes. Sur une période de 6 ans, 16 enfants admis dans 5 hôpitaux tertiaires et 9 hôpitaux communautaires ont développé une hyponatrémie dans les 5 jours suivant leur admission. A l'admission, le taux de sodium était de 138 mmol/l. Les patients sont devenus progressivement léthargiques, se sont plaints de nausées et de vomissements après 2 heures de perfusion de liquide hypotonique. Après 37 heures, le sodium sérique était de 115 mmol/l et l'osmolalité urinaire était de 676 mmol/kg. Parmi 16 patients, un était retardé mental, 10 sont décédés et 5 étaient en état végétatif permanent. Quatre patients traités par chlorure de sodium IV (154 mmol/l et 512 mmol/l) ont montré une augmentation du taux de sodium de 108 à 138 mmol/l en 44 heures. Parmi 24 412 patients, 83 patients ont développé une hyponatrémie postopératoire dont 7 sont décédés.
Grissenger, a publié des rapports de cas d'hyponatrémie et de décès chez deux enfants en bonne santé qui ont reçu du dextrose ordinaire et une solution saline hypotonique après la chirurgie. Le premier enfant a subi une amygdalectomie et une adénoïdectomie. L'enfant a reçu un liquide d'entretien de 5 % de dextrose 200 ml/h au lieu de 75 ml/h en raison d'une erreur de calcul. L'enfant a vomi plusieurs fois, est devenu léthargique et a eu des convulsions. Le deuxième enfant a subi une réparation de la coarctation de l'aorte et a reçu du furosémide IV 1 mg/h car le débit urinaire de l'enfant était faible. Au jour 2 postopératoire, l'enfant a développé une hyponatrémie et une perfusion de chlorure de sodium a été démarrée conformément à l'ordonnance du médecin. Le matin, l'enfant est devenu moins réactif et l'après-midi, il a développé des convulsions et des vomissements. Dans les deux cas, au moment où l'intensiviste a pu reconnaître l'hyponatrémie et commencer le traitement, l'enfant est devenu insensible aux stimuli douloureux. Malgré l'intubation, l'assistance ventilatoire, la correction agressive du sodium et le traitement de l'œdème cérébral, les deux enfants sont décédés.
Eulmesekianet al, a mené une étude observationnelle prospective sur les patients postopératoires admis en unité de soins intensifs pédiatriques pour établir l'incidence et les facteurs associés à l'hyponatrémie acquise à l'hôpital. Un total de 81 patients ayant un taux de sodium sérique dans la plage normale (136-146 mmol/l) et nécessitant du liquide IV dans la période post-opératoire ont été inclus dans l'étude. L'incidence de l'hyponatrémie nosocomiale à 12 heures était de 21 % [IC à 95 % (3,7-38,3)], à 24 heures, il était de 31 % [intervalle de confiance (IC) à 95 % (11,4-50,6)]. A 12h, le risque relatif de développer une hyponatrémie était de 11,55 (IC 95% [ 2,99-44,63] ; p = 0,0004) pour une perte de Na > 0,5 mmol/kg/h, RR = 10 (IC à 95 %, 2,55-39,15 ; p = 0,0009) pour un bilan Na négatif de > 0,3 mmol/kg/h, et RR = 4,25 (IC à 95 %, 1,99-9,08 ; p = 0,0002) pour un débit urinaire > 3,4 mL/kg/h. A 24h, le risque relatif d'hyponatrémie était de 3,25 (IC95%[1,2-8,77] ; p = 0,0201) pour un bilan hydrique positif > 0,2 mL/kg/h.
Choong et al, ont mené une étude contrôlée randomisée impliquant 258 patients âgés de 6 mois à 16 ans avec un séjour postopératoire prévu de > 24 heures. Les patients présentant un taux de sodium plasmatique non corrigé, une sécrétion anormale d'ADH, une utilisation récente de diurétique, sous nutrition parentérale totale ont été exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés en solution de maintenance périopératoire hypotonique (PMS) (n = 130) ou en groupe PMS isotonique (n = 128) par une séquence de randomisation générée par ordinateur. Le critère de jugement principal était l'hyponatrémie survenant au cours de l'intervention de l'étude et les critères de jugement secondaires étaient l'hyponatrémie sévère, l'hypernatrémie et les taux plasmatiques d'ADH. Cette étude a montré que le risque d'hyponatrémie était plus élevé chez les patients ayant reçu un SPM hypotonique, par rapport au SPM isotonique (40,8 % vs 22,7 % ; RR : 1,82 [IC 95 % : 1,21-2,74] ; P=0,004). Huit patients (6,2 %) ont développé une hyponatrémie sévère à la suite d'un SPM hypotonique, contre 1 patient (0,8 %) dans le groupe SPM isotonique (RR : 7,21 [IC à 95 % : 0,93-55,83] ; P=0,059). Le risque d'hypernatrémie n'était pas significativement différent entre les 2 groupes.
Saba et al, ont mené un essai contrôlé randomisé impliquant 59 enfants âgés de 3 mois à 18 ans. Ils ont été randomisés en groupes isotoniques et hypotoniques. L'étude a montré que 24 % des patients du groupe solution saline à 0,45 % ont présenté une baisse de [Na] sérique, contre 19 % de ceux du groupe solution saline à 0,9 % (p = 0,7). Le Na de sortie le plus bas (133 mmol/L) et le taux de chute maximal (-0,52 mmol/L/h) ont été observés chez un patient chirurgical recevant une solution saline à 0,45 %. Ce patient a reçu 380 ml de liquide oral pendant l'intervalle d'étude. Le deuxième Na de sortie le plus bas (135 mmol/L) et le taux de chute le plus rapide suivant (-0,40 mmol/L/h) étaient chez un patient médical recevant une solution saline à 0,9 % ; la consommation orale était de 82 ml. Il n'y a eu aucun événement indésirable. Aucun participant n'a développé d'hypertension.
Neville et al, ont mené une étude prospective randomisée portant sur 124 enfants âgés de 6 mois à 15 ans admis pour chirurgie. Ils ont reçu un liquide isotonique ou hypotonique à un taux d'entretien de 100 % ou 50 %. Les électrolytes plasmatiques, l'osmolalité et l'ADH à l'induction de l'anesthésie ont été comparés aux valeurs à 8 heures (T8) et 24 heures (T24) après la chirurgie. La glycémie et les corps cétoniques ont été mesurés toutes les 4 heures. Les électrolytes et l'osmolalité ont été mesurés dans des échantillons d'urine. L'étude a montré que les concentrations plasmatiques de sodium diminuaient dans les deux groupes N/2 à T8 (100 % : -1,5 mmol/L, 50 % : -1,9 mmol/L ; [P < 0,01]) avec une hyponatrémie plus fréquente que dans les groupes NS à T8 (30 % vs 10 % ; [P = 0,02]) mais pas à T24. La concentration plasmatique médiane d'hormone antidiurétique a été multipliée par 2 à 4 pendant l'intervention chirurgicale (P
Friedman et al, ont mené un essai contrôlé randomisé impliquant 110 patients âgés de 1 mois à 18 ans. Les patients ont été randomisés en groupe salin à 0,9 % (isotonique) et groupe salin à 0,45 % (hypotonique). , œdème et hypertension. Les niveaux moyens de Na dans le groupe isotonique et hypotonique étaient similaires. Deux des 56 patients ont développé une hyponatrémie dans le groupe hypotonique (taux de sodium sérique de 134meq/l après 24 heures). Les taux moyens de sodium sérique à 24 heures n'ont pas différé entre les groupes (respectivement 140,5 [2,7] vs 139,6 [2,7] meq/l, [IC 95 % : -0,22 à 2,02 meq/l] ; p=0,14. Un patient de chaque groupe a développé une hypernatrémie avec des niveaux de sodium sérique de 147 meq/l à 24 heures. Deux patients de chaque groupe ont développé une hypertension et 2 patients du groupe isotonique ont développé un œdème.
Valadaoa et al, ont mené un essai contrôlé randomisé portant sur 57 enfants âgés de 1 à 14 ans atteints d'appendicite aiguë et éligibles à une appendicectomie. Ils ont été randomisés pour recevoir des solutions intraveineuses isotoniques ou hypotoniques d'entretien. Des échantillons ont été prélevés pour mesurer les électrolytes, l'urée, la créatinine au début de la perfusion, 24 heures et 48 heures après l'intervention puis analysés. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la natrémie pendant l'intervention et à la fin des 48 heures du protocole. A l'admission, 49 % des patients avaient une hyponatrémie modérée (Na=130-135 meq/L) et 51 % avaient un sodium normal (Na >136 mEq/L). Après 24 heures, 12 patients avaient une hyponatrémie dont 7 avaient reçu une solution hypotonique. Après 48 heures, 17 enfants avaient une hyponatrémie dont dix avaient reçu une solution hypotonique. Entre les niveaux de Na initial et de Na final, il y a eu une augmentation de 0,9 mEq/L de sodium dans le groupe isotonique et de 0,4 mEq/L de sodium dans le groupe hypotonique. Dans le groupe de huit patients avec un sodium initial normal (>136 mEq/L) et un sodium final bas (
Mc Nab et al, ont mené une méta-analyse qui comprenait des essais contrôlés randomisés comparant les fluides IV isotoniques et hypotoniques comme fluide d'entretien chez les enfants impliquant 1109 enfants âgés de 3 mois à 18 ans. Le groupe d'intervention a reçu du liquide isotonique (sodium > 125 - 160 meq/l) tandis que l'autre groupe a reçu du liquide hypotonique (sodium
Sur la base des résultats de diverses études, un fluide isotonique comme une solution saline normale à 0,9 % a été introduit dans la pratique clinique chez les patients pédiatriques subissant une intervention chirurgicale.
Le Ringer lactate (273 mosm/l) est légèrement hypotonique au plasma (294 milliosmol/l) et a été utilisé comme liquide d'entretien dans quelques études. Ces études ont montré une réduction de l'incidence de l'hyponatrémie et de l'acidose métabolique lorsque le ringer lactate était utilisé comme liquide d'entretien.
Zunini et al, ont étudié rétrospectivement 122 enfants subissant une chirurgie craniofaciale. Sur 122 patients, 63 ont reçu uniquement une solution saline normale (groupe NS) tandis que 59 ont reçu du lactate de Ringer (groupe RL). L'équilibre acido-basique et les électrolytes ont été mesurés 1 à 2 heures après l'induction (P1) et 2 à 4 heures après l'induction (P2). Cette étude a montré que l'incidence de l'acidose métabolique était de 45 % (44 patients) en P-1 et de 60 % (61 patients) en P-2. L'acidose était plus fréquente dans le groupe NS que dans le groupe RL dans les deux périodes : 66 % et 80 % dans le groupe NS contre 26 % et 37 % dans le groupe RL (P = 0,015 pour P-1 et P = 0,027 pour P-2). L'incidence de l'acidose sévère (pH
Coulthard et al, ont mené un essai contrôlé randomisé impliquant 82 patients subissant une instrumentation vertébrale, une craniotomie pour la résection tumorale ou un remodelage de la voûte crânienne. Les enfants ont été randomisés pour recevoir une solution de Hartman avec du dextrose à 5 % ou une solution saline à 0,45 % avec du dextrose à 5 %. Le critère de jugement principal était de mesurer le sodium 16 à 18 heures après l'opération. Trente-neuf enfants ont reçu la solution de Hartman et 40 ont reçu une solution saline hypotonique. Le résultat a montré que les taux moyens de sodium plasmatique postopératoire des enfants recevant une solution saline à 0,45 % et du dextrose à 5 % étaient inférieurs de 1,4 mmol/l (IC à 95 % [0,4 à 2,5]) à ceux recevant du Hartmann et du dextrose à 5 % (p = 0,008). Dans le groupe salin à 0,45 %, sept patients (18 %) sont devenus hyponatrémiques (Na
Plasmalyte est une solution saline équilibrée avec des constituants similaires à ceux du plasma, avec une osmolalité de 294 mosmol/l. Chez les adultes, les études utilisant plasmalyte ont montré une diminution de l'incidence de l'hyponatrémie et de l'acidose métabolique par rapport à la solution saline hypotonique.
McNab et al ont mené une étude randomisée contrôlée en double aveugle dans une population pédiatrique âgée de 3 mois à 18 ans, comparant le plasmalyte et la solution saline hypotonique comme liquide d'entretien. Les patients ont été répartis au hasard dans les groupes NA-140 et NA-77 par un système de randomisation en ligne généré par ordinateur. Les enquêteurs de l'étude, les cliniciens traitants, les infirmières et les patients ont été masqués pour le type de fluide attribué tout au long de l'étude. Les patients éligibles ont commencé le NA-140 ou le NA-70 et ont continué jusqu'à ce que l'exigence d'entretien devienne 50 % du taux d'entretien standard. Lorsqu'un patient a subi une intervention chirurgicale avant le début du liquide d'entretien intraveineux, le sodium sérique a été prélevé à la fin de l'intervention et les électrolytes sériques, l'urée, la créatinine ont été mesurés après 6, 24, 48 et 72 h de traitement, jusqu'à l'étude fluide a été arrêté. Cette étude a montré que 4 % des participants (12 sur 322) affectés au Na140 ont développé une hyponatrémie, tandis que 11 % des participants (35 sur 319) ont développé une hyponatrémie dans le groupe Na77 (odds ratio 0,31, p = 0,001). Sept patients ont développé une hyponatrémie sévère au cours de l'étude avec peu de preuves d'une différence entre les deux groupes de traitement (odds ratio de 0,35, intervalle de confiance à 95 % de 0,07-1,8 ; p=0,2). Aucun de ces enfants n'a développé d'hyponatrémie sévère. La survenue d'hypernatrémie était similaire dans les deux groupes : 14 (4 %) participants ont développé une hypernatrémie dans le groupe Na140, contre 18 (6 %) dans le groupe Na77 (odds ratio de 0,80, IC à 95 % de 0,39-1,65,p =0,55).
Étant donné que très peu d'études ont été menées dans la population pédiatrique en utilisant Ringer Lactate et une solution d'acétate isotonique, cette étude a été planifiée.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Chandigarh, Inde, 160012
- Recrutement
- Post Graduate Institute of Medical Education and Research
-
Contact:
- Neerja Bhardwaj, MD
- Numéro de téléphone: 9815174439
- E-mail: neerja.bhardwaj@gmail.com
-
Contact:
- Preethy Mathew, MD
- Numéro de téléphone: 9417800203
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Âge : 2 - 8 ans
- Société américaine des anesthésiologistes (ASA) - 1
- Intervention chirurgicale laparoscopique d'une durée de 2 heures nécessitant une administration de liquide IV pendant au moins 24 heures
Critère d'exclusion:
- Niveau de sodium plasmatique non corrigé avant la chirurgie
- Maladies qui provoquent une sécrétion anormale d'ADH
- Maladie rénale et cardiaque
- Maladie pulmonaire chronique
- Chirurgie crânienne/thoracique
- Utilisation récente de diurétiques de l'anse
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Sonnerie Lactate
fluide
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Expérimental: Plasmalyte
fluide
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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Connaître l'incidence de l'hyponatrémie et de l'hypernatrémie entre le groupe ringer lactate et le groupe plasmalyte
Délai: 6 mois
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6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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Pour découvrir les changements dans le taux sérique d'hormone antidiurétique entre le groupe Ringer lactate et le groupe plasmalyte
Délai: 6 mois
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6 mois
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Pour découvrir les changements dans les électrolytes urinaires entre le Ringer lactate et le groupe plasmalyte
Délai: 6 mois
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6 mois
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Pour découvrir les changements dans l'osmolalité de l'urine entre le Ringer lactate et le groupe plasmalyte
Délai: 6 mois
|
6 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Neerja Bhardwaj, MD, Postgraduate Institute of Medical Education and Research
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- NK/2181/MD/11192-93
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