Pembrolizumab et binimetinib dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique de l'adénocarcinome du sein
• Récepteur des œstrogènes (ER) et récepteur de la progestérone (PR) négatif ; défini comme ER =< 10% et PR =< 10% coloration par immunohistochimie (IHC)

• HER2 négatif dans le tissu tumoral primitif ou métastatique défini comme :

  • Immunohistochimie (IHC) grade 0 tel que défini par l'absence de coloration observée ou une coloration membranaire incomplète et faible/à peine perceptible et à moins de < 10 % de la cellule tumorale invasive ; OU ALORS
  • IHC 1+ tel que défini par une coloration incomplète de la membrane qui est faible/à peine perceptible et dans > 10 % de la cellule tumorale invasive ; OU ALORS
  • Intensité de coloration IHC grade 2+ au moyen d'une analyse IHC sans amplification génique ci-dessous ; OU ALORS

  • Aucune amplification génique sur l'hybridation in situ (ISH) basée sur :

    • Nombre moyen de copies HER2 à sonde unique < 4,0 signaux/cellule OU
    • Rapport HER2/CEP17 à double sonde < 2,0 avec un nombre moyen de copies HER2 < 4,0 signaux/cellule
• Pour la phase II de l'essai : =< 3 lignes de traitement antérieures dans le cadre métastatique pour le cancer du sein actuel ; cependant, il n'y a pas de limite au nombre de lignes de traitement antérieures dans la phase I de l'essai
• Maladie mesurable
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL (doit être >= 7 jours après la transfusion la plus récente) (obtenu =< 14 jours avant l'enregistrement)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3 ou >= 1,5 x 10^9/L (obtenu =< 14 jours avant l'enregistrement)
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3 ou >= 100 x 10^9/L (doit être >= 7 jours après la transfusion la plus récente) (obtenue =< 14 jours avant l'enregistrement)
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue =< 14 jours avant l'enregistrement)
• Aspartate transaminase (AST) et/ou alanine transaminase (ALT) =< 2,5 x LSN ou =< 5 x LSN pour les patients avec métastases hépatiques (obtenu =< 14 jours avant l'enregistrement)
• Créatinine =< 1,5 x LSN OU la clairance de la créatinine calculée doit être >= 50 ml/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault (obtenue =< 14 jours avant l'enregistrement)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (obtenu = < 14 jours avant l'inscription)

• Fonction cardiaque adéquate :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 %, déterminée par acquisition multigate (MUGA) ou échocardiogramme (écho)
  • Intervalle QT corrigé (QTc) =< 480 ms
• Test de grossesse sérique négatif effectué = < 7 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement
• Capable d'avaler des médicaments par voie orale
• Les patients féminins et masculins en âge de procréer doivent accepter d'éviter une grossesse ou de féconder un partenaire (respectivement) pendant qu'ils reçoivent le médicament et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Fournir un consentement éclairé écrit
• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)
• Disposé à fournir des tissus et du sang obligatoires à des fins de recherche corrélative
• INSCRIPTION AU RETRAIT : Le traitement ne peut pas commencer avant l'inscription à la phase de retraitement et commencera idéalement = < 7 jours après l'inscription à la phase de retraitement

• ENREGISTREMENT DU RETRAITEMENT : Arrêt du traitement initial par pembrolizumab et binimetinib après avoir obtenu une réponse complète confirmée (RC) déterminée par l'investigateur selon RECIST 1.1, et :

  • A été traité pendant au moins 24 semaines par pembrolizumab et binimetinib avant l'arrêt du traitement
  • A reçu au moins 2 cycles avec pembrolizumab et binimetinib après la date à laquelle la RC initiale a été déclarée OU
  • A eu une maladie stable (SD), une réponse partielle (RP) ou une RC et a arrêté le traitement par pembrolizumab et binimetinib après 24 mois de traitement à l'étude pour des raisons autres que la progression de la maladie ou l'intolérance
• INSCRIPTION AU RETRAITEMENT : Statut de performance ECOG (PS) 0 ou 1
• ENREGISTREMENT DE RETRAITEMENT : Hémoglobine >= 9,0 g/dL (doit être >= 7 jours après la transfusion la plus récente) (obtenu =< 14 jours avant le réenregistrement)
• ENREGISTREMENT AU RETRAITEMENT : Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3 ou >= 1,5 X 10^9/L (obtenu =< 14 jours avant le réenregistrement)
• ENREGISTREMENT DE RETRAITEMENT : Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3 ou >= 100 X 10^9/L (doit être >= 7 jours après la transfusion la plus récente) (obtenue =< 14 jours avant le réenregistrement)
• ENREGISTREMENT DU RETRAITEMENT : Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue = < 14 jours avant le réenregistrement)
• INSCRIPTION AU RETRAITEMENT : Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) =< 2,5 x LSN ou =< 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques (obtenues =< 14 jours avant la réinscription)
• ENREGISTREMENT DU RETRAITEMENT : Créatinine = < 1,5 x LSN OU la clairance de la créatinine calculée doit être >= 50 ml/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault (obtenue = < 14 jours avant le réenregistrement)
• ENREGISTREMENT DU RETRAITEMENT : Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ( obtenu =< 14 jours avant la réinscription)
• INSCRIPTION AU RETRAITEMENT : Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif = < 72 heures avant le réenregistrement
• INSCRIPTION AU RETRAITEMENT : les femmes ou les hommes en âge de procréer doivent être disposés à utiliser des méthodes de contraception adéquates ou à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• INSCRIPTION AU RETRAITEMENT : A connu une progression de la maladie radiographique confirmée déterminée par l'investigateur après l'arrêt de son traitement initial par pembrolizumab et binimetinib

Critère d'exclusion:

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus :

  • Femmes enceintes
  • Les femmes qui allaitent
  • Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate
• Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire OU participer à une étude d'un agent expérimental, recevoir un traitement à l'étude ou utiliser un dispositif expérimental = < 4 semaines avant l'enregistrement
• Patients immunodéprimés et patients présentant une immunodéficience connue ; ou recevant une corticothérapie systémique ou toute autre thérapie immunosuppressive =< 7 jours avant l'inscription ; REMARQUE : les stéroïdes inhalés et les corticostéroïdes à faible dose sont autorisés
• Antécédents de tuberculose active (TB), de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B active (p. le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [ARN] qualitatif est détecté)
• A reçu un vaccin vivant =< 30 jours avant l'inscription ; REMARQUE : les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
• Hypersensibilité au pembrolizumab, au binimetinib ou à tout excipient de l'un ou l'autre des médicaments
• Traitement anticancéreux antérieur avec un anticorps monoclonal (mAb) = < 4 semaines avant l'inscription OU échec de récupération (jusqu'à = < grade 1) d'événements indésirables (EI) attribuables aux agents reçus > 4 semaines avant l'inscription
• Traitement antérieur, y compris chimiothérapie, thérapie ciblée à petites molécules ou radiothérapie = < 2 semaines avant l'inscription OU échec de récupération (à = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables (EI) attribuables aux agents reçus > 4 semaines avant l'inscription ; REMARQUE : exception pour neuropathie =< grade 2, ce qui est autorisé
• Toute lésion active du système nerveux central (SNC) (c'est-à-dire celles présentant des lésions symptomatiques radiographiquement instables) et/ou des métastases leptoméningées ; REMARQUE : les patients traités par radiothérapie stéréotaxique ou chirurgie sont éligibles s'il n'y a aucun signe de progression de la maladie du SNC >= 4 semaines et les patients doivent être sans corticothérapie pendant >= 3 semaines ; REMARQUE : la méningite carcinomateuse est exclue quelle que soit la stabilité clinique
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) ; REMARQUE : la thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• Antécédents connus ou signes de pneumonie active non infectieuse
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de facteurs prédisposant à l'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)
• Antécédents de maladie dégénérative rétinienne
• Histoire du syndrome de Gilbert
• Autre tumeur maligne active =< 3 ans avant l'inscription ; EXCEPTIONS : cancer de la peau non mélanique traité de manière adéquate (une cicatrisation adéquate est requise avant l'entrée dans l'étude) ou carcinome in situ du col de l'utérus ; REMARQUE : s'il existe des antécédents de tumeur maligne solide antérieure, celle-ci doit avoir été traitée de manière curative sans signe de récidive = < 3 ans avant l'enregistrement

• Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladie cardiovasculaire cliniquement spécifique, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable d'infarctus du myocarde, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) = < 6 mois ; OU ALORS
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque chronique symptomatique ou preuve actuelle d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de conduction < 6 mois avant le dépistage ; sauf fibrillation auriculaire et tachycardie supraventriculaire paroxystique
• Hypertension artérielle non contrôlée définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique >= 150 mmHg ou de la pression artérielle diastolique >= 100 mmHg malgré un traitement médical
• Antécédents de troubles neuromusculaires associés à une élévation de la créatine kinase (CK) (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
• Planifier de se lancer dans un nouveau programme d'exercices intenses après la première dose du traitement à l'étude ; REMARQUE : les activités musculaires, telles que les exercices intenses, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement par le binimetinib
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle) ; REMARQUE : le pontage gastrique est autorisé
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par exemple, infection/inflammation, obstruction intestinale, incapacité à avaler des médicaments, problèmes sociaux/psychologiques, etc. .
• Chirurgie majeure = < 3 semaines avant l'inscription ou échec de la récupération adéquate de la chirurgie
• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres pouvant compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude
• INSCRIPTION AU RETRAITEMENT : A reçu tout type de traitement anticancéreux depuis la dernière dose de pembrolizumab
• INSCRIPTION AU RETRAITEMENT : Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai ou qui n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant