Pembrolizumab en binimetinib bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Histologische bevestiging van adenocarcinoom van de borst
• Oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) negatief; gedefinieerd als ER =< 10% en PR =< 10% kleuring door immunohistochemie (IHC)

• HER2-negatief in het primaire of gemetastaseerde tumorweefsel gedefinieerd als:

  • Immunohistochemie (IHC) graad 0 zoals gedefinieerd door geen kleuring waargenomen of membraankleuring die onvolledig en zwak/nauwelijks waarneembaar is en binnen =< 10% van de invasieve tumorcel; OF
  • IHC 1+ zoals gedefinieerd door onvolledige membraankleuring die zwak/nauwelijks waarneembaar is en zich binnen > 10% van de invasieve tumorcel bevindt; OF
  • IHC graad 2+ kleurintensiteit door middel van IHC-analyse zonder onderstaande genamplificatie; OF

  • Geen genamplificatie op in situ hybridisatie (ISH) op basis van:

    • Gemiddeld aantal HER2-kopieën van één sonde < 4,0 signalen/cel OF
    • Dual-probe HER2/CEP17 ratio < 2,0 met een gemiddeld aantal HER2 kopieën < 4,0 signalen/cel
• Voor fase II-deel van de studie: =< 3 eerdere behandelingslijnen in de gemetastaseerde setting voor de huidige borstkanker; er is echter geen limiet op het aantal eerdere therapielijnen in fase I-deel van de studie
• Meetbare ziekte
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0 of 1
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (moet >= 7 dagen na laatste transfusie zijn) (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 of >= 1,5 x 10^9/L (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 of >= 100 x 10^9/L (moet >= 7 dagen na laatste transfusie zijn) (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aspartaattransaminase (AST) en/of alaninetransaminase (ALAT) =< 2,5 x ULN of =< 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen (verkregen =< 14 dagen voor registratie)
• Creatinine =< 1,5 x ULN OF berekende creatinineklaring moet >= 50 ml/min zijn met behulp van de formule van Cockcroft-Gault (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt (verkregen =< 14 dagen voor inschrijving)

• Adequate hartfunctie:

  • Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) >= 50% zoals bepaald door multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (echo)
  • Gecorrigeerd QT (QTc)-interval =< 480 ms
• Negatieve serumzwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voorafgaand aan registratie, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Orale medicatie kunnen slikken
• Zowel vrouwelijke als mannelijke patiënten met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om zwangerschap of het impregneren van een partner (respectievelijk) te vermijden tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)
• Bereid om verplicht weefsel en bloed te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden
• INSCHRIJVING VAN DE HERBEHANDELING: De behandeling kan niet beginnen vóór aanmelding voor de herbehandelingsfase en begint idealiter =< 7 dagen na aanmelding voor de herbehandelingsfase

• HERBEHANDELINGSREGISTRATIE: Gestopt met de initiële behandeling met pembrolizumab en binimetinib na het bereiken van een door de onderzoeker bepaalde bevestigde complete respons (CR) volgens RECIST 1.1, en:

  • Werd gedurende ten minste 24 weken behandeld met pembrolizumab en binimetinib voordat de therapie werd stopgezet
  • Minstens 2 cycli met pembrolizumab en binimetinib ontvangen na de datum waarop de initiële CR werd verklaard OF
  • Had een stabiele ziekte (SD), partiële respons (PR) of CR en stopte de behandeling met pembrolizumab en binimetinib na 24 maanden studietherapie om andere redenen dan ziekteprogressie of onverdraagbaarheid
• RETREATMENT REGISTRATIE: ECOG performance status (PS) 0 of 1
• BEHANDELINGSREGISTRATIE: Hemoglobine >= 9,0 g/dL (moet >= 7 dagen na laatste transfusie zijn) (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan herregistratie)
• BEHANDELINGSREGISTRATIE: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 of >= 1,5 x 10^9/l (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan herregistratie)
• BEHANDELINGSREGISTRATIE: Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 of >= 100 X 10^9/L (moet >= 7 dagen na laatste transfusie zijn) (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan herregistratie)
• HERBEHANDELINGSREGISTRATIE: Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan herregistratie)
• HERBEHANDELINGSREGISTRATIE: Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) =< 2,5 x ULN of =< 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan herregistratie)
• HERBEHANDELINGSREGISTRATIE: Creatinine =< 1,5 x ULN OF berekende creatinineklaring moet >= 50 ml/min zijn met behulp van de Cockcroft-Gault-formule (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan herregistratie)
• HERBEHANDELINGSREGISTRATIE: Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt ( verkregen =< 14 dagen voor herregistratie)
• HERBEHANDELINGSREGISTRATIE: Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben =< 72 uur voorafgaand aan herregistratie
• HERBEHANDELINGSREGISTRATIE: Vrouwen of mannen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie
• HERBEHANDELINGSREGISTRATIE: een door de onderzoeker vastgestelde bevestigde radiografische ziekteprogressie ervaren na het stoppen van hun initiële behandeling met pembrolizumab en binimetinib

Uitsluitingscriteria:

• Een van de volgende omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn:

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen
  • Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken
• Een ander onderzoeksgeneesmiddel ontvangen dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma OF deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel, onderzoekstherapie hebben ontvangen of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt =< 4 weken voorafgaand aan registratie
• Immuungecompromitteerde patiënten en patiënten met bekende immunodeficiëntie; of systemische therapie met corticosteroïden of een andere immunosuppressieve therapie krijgt =< 7 dagen voorafgaand aan registratie; LET OP: inhalatiesteroïden en laaggedoseerde corticosteroïden zijn toegestaan
• Voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc), humaan immunodeficiëntievirus (hiv), actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) en/of actieve hepatitis C-infectie (bijv. hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] kwalitatief wordt gedetecteerd)
• Levend vaccin gekregen =< 30 dagen voor registratie; OPMERKING: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab, binimetinib of een van de hulpstoffen van een van beide geneesmiddelen
• Eerdere behandeling tegen kanker met een monoklonaal antilichaam (mAb) =< 4 weken voorafgaand aan registratie OF niet herstellen (tot =< graad 1) van bijwerkingen die toe te schrijven zijn aan middelen die > 4 weken voorafgaand aan registratie zijn ontvangen
• Eerdere therapie inclusief chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie =< 2 weken voorafgaand aan registratie OF niet herstellen (tot =< graad 1 of tot baseline) van bijwerkingen die toe te schrijven zijn aan middelen die > 4 weken voorafgaand aan registratie zijn ontvangen; LET OP: uitzondering voor neuropathie =< graad 2, dat mag
• Elke actieve laesie van het centrale zenuwstelsel (CZS) (d.w.z. die met radiografisch onstabiele, symptomatische laesies) en/of leptomeningeale metastasen; OPMERKING: patiënten die worden behandeld met stereotactische radiotherapie of een operatie komen in aanmerking als er geen bewijs is van progressie van de CZS-ziekte >= 4 weken en patiënten moeten gedurende >= 3 weken geen behandeling met corticosteroïden ondergaan; OPMERKING: carcinomateuze meningitis is uitgesloten, ongeacht de klinische stabiliteit
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva); OPMERKING: vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis
• Geschiedenis van of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of predisponerende factoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
• Geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte
• Geschiedenis van het syndroom van Gilbert
• Overige actieve maligniteiten =< 3 jaar voorafgaand aan registratie; UITZONDERINGEN: adequaat behandelde niet-melanotische huidkanker (adequate wondgenezing is vereist voorafgaand aan deelname aan de studie) of carcinoma-in-situ van de cervix; OPMERKING: als er een voorgeschiedenis is van eerdere maligniteit van een solide tumor, moet deze curatief zijn behandeld zonder bewijs van recidief =< 3 jaar voorafgaand aan registratie

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch specifieke cardiovasculaire ziekte, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) =< 6 maanden; OF
  • Symptomatische voorgeschiedenis van chronisch hartfalen of actueel bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsstoornissen < 6 maanden voorafgaand aan de screening; behalve boezemfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk >= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mmHg ondanks medische behandeling
• Geschiedenis van neuromusculaire aandoeningen die verband houden met verhoogde creatinekinase (CK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Van plan zijn om na de eerste dosis studiebehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen; OPMERKING: spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van plasma-CK-spiegels, moeten worden vermeden tijdens behandeling met binimetinib
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm); LET OP: gastric bypass is toegestaan
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures, bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken, sociale/psychologische problemen, enz. .
• Grote operatie =< 3 weken voorafgaand aan registratie of onvoldoende herstel van operatie
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien
• BEHANDELINGSREGISTRATIE: Kreeg elk type antikankerbehandeling sinds de laatste dosis pembrolizumab
• HERBEHANDELINGSREGISTRATIE: Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen, volgens de mening van de behandelend onderzoeker