Pembrolizumabe e Binimetinibe no Tratamento de Pacientes com Câncer de Mama Triplo Negativo Localmente Avançado ou Metastático

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica de adenocarcinoma da mama
• Receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) negativos; definido como ER = < 10% e PR = < 10% coloração por imuno-histoquímica (IHC)

• HER2 negativo no tecido tumoral primário ou metastático definido como:

  • Imuno-histoquímica (IHC) grau 0 conforme definido por nenhuma coloração observada ou coloração da membrana incompleta e fraca/quase imperceptível e dentro de =< 10% da célula tumoral invasiva; OU
  • IHC 1+ conforme definido pela coloração incompleta da membrana que é fraca/quase imperceptível e dentro de > 10% da célula tumoral invasiva; OU
  • Intensidade de coloração IHC grau 2+ por meio de análise IHC sem amplificação gênica abaixo; OU

  • Nenhuma amplificação de gene na hibridização in situ (ISH) com base em:

    • Número médio de cópias de HER2 de sonda única < 4,0 sinais/célula OU
    • Relação HER2/CEP17 de sonda dupla < 2,0 com um número médio de cópias de HER2 < 4,0 sinais/célula
• Para a parte da fase II do estudo: =< 3 linhas anteriores de tratamento no cenário metastático para o câncer de mama atual; no entanto, não há limite para o número de linhas anteriores de terapia na parte da fase I do estudo
• doença mensurável
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (deve ser >= 7 dias após a transfusão mais recente) (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 ou >= 1,5 x 10^9/L (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 ou >= 100 x 10^9/L (deve ser >= 7 dias após a transfusão mais recente) (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Aspartato transaminase (AST) e/ou alanina transaminase (ALT) =< 2,5 x LSN ou =< 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas (obtido =< 14 dias antes do registro)
• Creatinina =< 1,5 x LSN OU a depuração calculada da creatinina deve ser >= 50 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =< 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (obtido =< 14 dias antes da inscrição)

• Função cardíaca adequada:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (eco)
  • Intervalo QT (QTc) corrigido =< 480 ms
• Teste de gravidez de soro negativo feito = < 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Capaz de engolir medicação oral
• Pacientes do sexo feminino e masculino com potencial reprodutivo devem concordar em evitar a gravidez ou engravidar uma parceira (respectivamente) enquanto estiverem recebendo o medicamento e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• Disposto a fornecer tecido e sangue obrigatórios para fins de pesquisa correlata
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: O tratamento não pode começar antes do registro para a fase de retratamento e idealmente começará =< 7 dias após o registro para a fase de retratamento

• REGISTRO DE RETRATAMENTO: Interrompeu o tratamento inicial com pembrolizumabe e binimetinibe após atingir uma resposta completa confirmada (CR) determinada pelo investigador de acordo com RECIST 1.1 e:

  • Foi tratado por pelo menos 24 semanas com pembrolizumabe e binimetinibe antes de descontinuar a terapia
  • Recebeu pelo menos 2 ciclos com pembrolizumabe e binimetinibe além da data em que o CR inicial foi declarado OU
  • Teve doença estável (SD), resposta parcial (RP) ou CR e interrompeu o tratamento com pembrolizumabe e binimetinibe após 24 meses de terapia do estudo por outros motivos que não a progressão da doença ou intolerabilidade
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: ECOG performance status (PS) 0 ou 1
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: Hemoglobina >= 9,0 g/dL (deve ser >= 7 dias após a transfusão mais recente) (obtida =< 14 dias antes do novo registro)
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 ou >= 1,5 X 10^9/L (obtido =< 14 dias antes do novo registro)
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 ou >= 100 X 10^9/L (deve ser >= 7 dias após a transfusão mais recente) (obtida =< 14 dias antes do novo registro)
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtida =< 14 dias antes do novo registro)
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) =< 2,5 x LSN ou =< 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas (obtido =< 14 dias antes do novo registro)
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: Creatinina =< 1,5 x LSN OU o clearance de creatinina calculado deve ser >= 50 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (obtido =< 14 dias antes do novo registro)
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes ( obtido =< 14 dias antes do novo registro)
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo = < 72 horas antes do novo registro
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: Mulheres ou homens com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos adequados ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: Experimentou uma progressão da doença radiográfica confirmada determinada pelo investigador após interromper o tratamento inicial com pembrolizumabe e binimetinibe

Critério de exclusão:

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• Receber qualquer outro agente experimental que possa ser considerado como um tratamento para a neoplasia primária OU participou de um estudo de um agente experimental, recebeu terapia de estudo ou usou um dispositivo experimental = < 4 semanas antes do registro
• Pacientes imunocomprometidos e pacientes com imunodeficiência conhecida; ou recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra terapia imunossupressora =< 7 dias antes do registro; NOTA: esteróides inalados e corticosteróides de baixa dose são permitidos
• História de tuberculose ativa (TB), vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ativa (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) e/ou infecção ativa por hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucleico [RNA] qualitativo é detectado)
• Recebeu vacina viva =< 30 dias antes do registro; NOTA: as vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Hipersensibilidade a pembrolizumabe, binimetinibe ou qualquer excipiente de qualquer uma das drogas
• Terapia anti-câncer anterior com um anticorpo monoclonal (mAb) =< 4 semanas antes do registro OU falha na recuperação (para =< grau 1) de eventos adversos (EA) atribuíveis a agentes recebidos > 4 semanas antes do registro
• Terapia prévia incluindo quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia =< 2 semanas antes do registro OU falha na recuperação (para =< grau 1 ou para a linha de base) de eventos adversos (AE) atribuíveis a agentes recebidos > 4 semanas antes do registro; NOTA: exceção para neuropatia =< grau 2, que é permitido
• Qualquer lesão ativa do sistema nervoso central (SNC) (isto é, lesões radiograficamente instáveis ​​e sintomáticas) e/ou metástases leptomeníngeas; OBSERVAÇÃO: pacientes tratados com radioterapia estereotáxica ou cirurgia são elegíveis se não houver evidência de progressão da doença do SNC >= 4 semanas e os pacientes devem ficar sem terapia com corticosteroides por >= 3 semanas; NOTA: meningite carcinomatosa é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); OBSERVAÇÃO: a terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• História conhecida de pancreatite aguda ou crônica
• Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores predisponentes para RVO (p. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
• Histórico de doença degenerativa da retina
• História da síndrome de Gilbert
• Outra malignidade ativa =< 3 anos antes do registro; EXCEÇÕES: câncer de pele não melanótico adequadamente tratado (é necessária cicatrização adequada da ferida antes da entrada no estudo) ou carcinoma in situ do colo do útero; NOTA: se houver história de tumor sólido maligno anterior, deve ter sido tratado curativamente sem evidência de recorrência = < 3 anos antes do registro

• Função cardiovascular prejudicada ou doença cardiovascular clinicamente específica, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio angina instável, revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou colocação de stent) = < 6 meses; OU
  • História de insuficiência cardíaca crônica sintomática ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução < 6 meses antes da triagem; exceto fibrilação atrial e taquicardia paroxística supraventricular
• Hipertensão arterial não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica >= 150 mmHg ou pressão arterial diastólica >= 100 mmHg apesar do tratamento médico
• História de distúrbios neuromusculares associados com elevação da creatina quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
• Planejando embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo; NOTA: atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK devem ser evitadas durante o tratamento com binimetinibe
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado); NOTA: o bypass gástrico é permitido
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, problemas sociais/psicológicos, etc. .
• Grande cirurgia = < 3 semanas antes do registro ou falha na recuperação adequada da cirurgia
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: Recebeu qualquer tipo de tratamento anti-câncer desde a última dose de pembrolizumabe
• REGISTRO DE RETRATAMENTO: Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento