Pembrolizumab og Binimetinib i behandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk trippel negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftelse av adenokarsinom i brystet
• Østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PR) negativ; definert som ER =< 10 % og PR =< 10 % farging ved immunhistokjemi (IHC)

• HER2 negativ i primært eller metastatisk tumorvev definert som:

  • Immunhistokjemi (IHC) grad 0 som definert av ingen farging observert eller membranfarging som er ufullstendig og er svak/knapt merkbar og innenfor =< 10 % av den invasive tumorcellen; ELLER
  • IHC 1+ som definert av ufullstendig membranfarging som er svak/knapt merkbar og innenfor > 10 % av den invasive tumorcellen; ELLER
  • IHC grad 2+ fargingsintensitet ved hjelp av IHC-analyse uten genamplifikasjon nedenfor; ELLER

  • Ingen genamplifikasjon på in situ hybridisering (ISH) basert på:

    • Enkeltprobe gjennomsnittlig HER2 kopiantall < 4,0 signaler/celle ELLER
    • Dual-probe HER2/CEP17 ratio < 2,0 med et gjennomsnittlig HER2 kopiantall < 4,0 signaler/celle
• For fase II-delen av studien: =< 3 tidligere behandlingslinjer i metastatisk setting for den aktuelle brystkreften; Det er imidlertid ingen begrensning på antall tidligere behandlingslinjer i fase I-delen av studien
• Målbar sykdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 eller 1
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (må være >= 7 dager etter siste transfusjon) (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 eller >= 1,5 x 10^9/L (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3 eller >= 100 x 10^9/L (må være >= 7 dager etter siste transfusjon) (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Aspartattransaminase (AST) og/eller alanintransaminase (ALT) =< 2,5 x ULN eller =< 5 x ULN for pasienter med levermetastaser (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beregnet kreatininclearance må være >= 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (oppnådd =< 14 dager før registrering)

• Tilstrekkelig hjertefunksjon:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ekko)
  • Korrigert QT (QTc) intervall =< 480 ms
• Negativ serumgraviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder
• Kan svelge orale medisiner
• Både kvinnelige og mannlige pasienter med reproduksjonspotensial må samtykke i å unngå graviditet eller impregnering av en partner (henholdsvis) mens de får medikament og i 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Gi skriftlig informert samtykke
• Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i løpet av den aktive overvåkingsfasen av studien)
• Villig til å gi obligatorisk vev og blod for korrelative forskningsformål
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Behandlingen kan ikke starte før registrering til gjenbehandlingsfasen og vil ideelt sett begynne =< 7 dager etter registrering for gjenbehandlingsfasen

• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Stoppet innledende behandling med pembrolizumab og binimetinib etter å ha oppnådd en utreder-bestemt bekreftet fullstendig respons (CR) i henhold til RECIST 1.1, og:

  • Ble behandlet i minst 24 uker med pembrolizumab og binimetinib før behandlingen ble avsluttet
  • Fikk minst 2 sykluser med pembrolizumab og binimetinib utover datoen da den første CR ble erklært ELLER
  • Hadde stabil sykdom (SD), partiell respons (PR) eller CR og stoppet behandling med pembrolizumab og binimetinib etter 24 måneders studiebehandling av andre grunner enn sykdomsprogresjon eller intoleranse
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: ECOG-ytelsesstatus (PS) 0 eller 1
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Hemoglobin >= 9,0 g/dL (må være >= 7 dager etter siste transfusjon) (oppnådd =< 14 dager før omregistrering)
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 eller >= 1,5 X 10^9/L (oppnådd =< 14 dager før omregistrering)
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Blodplateantall >= 100 000/mm^3 eller >= 100 X 10^9/L (må være >= 7 dager etter siste transfusjon) (oppnådd =< 14 dager før reregistrering)
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (oppnådd =< 14 dager før omregistrering)
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) =< 2,5 x ULN eller =< 5 x ULN for pasienter med levermetastaser (oppnådd =< 14 dager før reregistrering)
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beregnet kreatininclearance må være >= 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (oppnådd =< 14 dager før omregistrering)
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia ( oppnådd =< 14 dager før omregistrering)
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Kvinner i fertil alder bør ha en negativ serum- eller uringraviditetstest =< 72 timer før omregistrering
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Kvinner eller menn i fertil alder må være villige til å bruke egnede prevensjonsmetoder eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Opplevde en etterforsker-bestemt bekreftet radiografisk sykdomsprogresjon etter å ha stoppet den første behandlingen med pembrolizumab og binimetinib

Ekskluderingskriterier:

• Enhver av følgende fordi denne studien involverer et undersøkelsesmiddel hvis genotoksiske, mutagene og teratogene effekter på fosteret og nyfødte er ukjent:

  • Gravide kvinner
  • Sykepleie kvinner
  • Menn eller kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon
• Mottak av et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel som ville bli vurdert som en behandling for den primære neoplasma ELLER deltok i en studie av et undersøkelsesmiddel, mottok studieterapi eller brukte et undersøkelsesapparat =< 4 uker før registrering
• Immunkompromitterte pasienter og pasienter med kjent immunsvikt; eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen immunsuppressiv terapi =< 7 dager før registrering; MERK: inhalerte steroider og lavdose kortikosteroider er tillatt
• Anamnese med aktiv tuberkulose (TB), humant immunsviktvirus (HIV), aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] kvalitativ er påvist)
• Mottatt en levende vaksine =< 30 dager før registrering; MERK: sesonginfluensavaksiner for injeksjon er generelt inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er imidlertid levende svekkede vaksiner, og er ikke tillatt
• Overfølsomhet overfor pembrolizumab, binimetinib eller hjelpestoffer av begge legemidlene
• Tidligere anti-kreftbehandling med et monoklonalt antistoff (mAb) =< 4 uker før registrering ELLER manglende restitusjon (til =< grad 1) fra bivirkninger (AE) som kan tilskrives midler mottatt > 4 uker før registrering
• Tidligere terapi inkludert kjemoterapi, målrettet terapi med små molekyler eller strålebehandling =< 2 uker før registrering ELLER manglende restitusjon (til =< grad 1 eller til baseline) fra bivirkninger (AE) som kan tilskrives midler mottatt > 4 uker før registrering; MERK: unntak for nevropati =< grad 2, som er tillatt
• Enhver lesjon i det aktive sentralnervesystemet (dvs. de med radiografisk ustabile, symptomatiske lesjoner) og/eller leptomeningeale metastaser; MERK: Pasienter behandlet med stereotaktisk strålebehandling eller kirurgi er kvalifisert dersom ingen tegn på CNS-sykdomsprogresjon >= 4 uker og pasienter må være av med kortikosteroidbehandling i >= 3 uker; MERK: karsinomatøs meningitt er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler); MERK: erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Kjent historie med eller bevis på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt
• Anamnese med eller nåværende tegn på retinal veneokklusjon (RVO) eller predisponerende faktorer for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Historie om retinal degenerativ sykdom
• Historie om Gilberts syndrom
• Annen aktiv malignitet =< 3 år før registrering; UNNTAK: tilstrekkelig behandlet ikke-melanotisk hudkreft (tilstrekkelig sårheling er nødvendig før studiestart) eller karsinom-in-situ i livmorhalsen; MERK: hvis det er en historie med tidligere solid tumor malignitet, må den ha blitt behandlet kurativt uten tegn på tilbakefall =< 3 år før registrering

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk spesifikk kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert myokardinfarkt ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) =< 6 måneder; ELLER
  • Symptomatisk kronisk hjertesvikthistorie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik < 6 måneder før screening; unntatt atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi
• Ukontrollert arteriell hypertensjon definert som vedvarende økning av systolisk blodtrykk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk >= 100 mmHg til tross for medisinsk behandling
• Historie med nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Planlegger å ta fatt på et nytt anstrengende treningsregime etter første dose studiebehandling; MERK: Muskulære aktiviteter, som anstrengende trening, som kan føre til betydelige økninger i plasma CK-nivåer, bør unngås under behandling med binimetinib
• svekkelse av gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon); MERK: gastrisk bypass er tillatt
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering vil kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. infeksjon/betennelse, intestinal obstruksjon, manglende evne til å svelge medisiner, sosiale/psykologiske problemer osv. .
• Større operasjon =< 3 uker før registrering eller manglende restitusjon etter operasjonen
• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Mottatt alle typer anti-kreftbehandling siden siste dose med pembrolizumab
• REGISTRERING AV REBEHANDLING: Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele forsøksperioden eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, etter den behandlende etterforskerens mening