Pembrolizumab y binimetinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico o localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de adenocarcinoma de mama
• Receptor de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PR) negativos; definido como ER =< 10% y PR =< 10% tinción por inmunohistoquímica (IHC)

• HER2 negativo en el tejido tumoral primario o metastásico definido como:

  • Inmunohistoquímica (IHC) grado 0 como se define por no observar tinción o tinción de membrana incompleta y débil/apenas perceptible y dentro de =< 10% de la célula tumoral invasiva; O
  • IHC 1+ como se define por tinción de membrana incompleta que es débil/apenas perceptible y dentro de > 10% de la célula tumoral invasiva; O
  • Intensidad de tinción de grado 2+ IHC mediante análisis IHC sin amplificación génica a continuación; O

  • Sin amplificación de genes en la hibridación in situ (ISH) basada en:

    • Número promedio de copias de HER2 de una sola sonda < 4,0 señales/célula O
    • Proporción HER2/CEP17 de sonda dual < 2,0 con un número medio de copias de HER2 < 4,0 señales/célula
• Para la parte de la fase II del ensayo: =< 3 líneas previas de tratamiento en el entorno metastásico para el cáncer de mama actual; sin embargo, no hay límite en el número de líneas de terapia previas en la parte de la fase I del ensayo
• enfermedad medible
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (debe ser >= 7 días después de la transfusión más reciente) (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 o >= 1,5 x 10^9/L (obtenido =< 14 días antes del registro)
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 o >= 100 x 10^9/L (debe ser >= 7 días después de la transfusión más reciente) (obtenido =< 14 días antes del registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Aspartato transaminasa (AST) y/o alanina transaminasa (ALT) =< 2,5 x ULN o =< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas (obtenidas =< 14 días antes del registro)
• Creatinina =< 1,5 x ULN O el aclaramiento de creatinina calculado debe ser >= 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) =< 1,5 x LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (obtenido =< 14 días antes de la inscripción)

• Función cardíaca adecuada:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50% según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (eco)
  • Intervalo QT corregido (QTc) =< 480 ms
• Prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Capaz de tragar medicamentos orales.
• Tanto los pacientes femeninos como masculinos con potencial reproductivo deben aceptar evitar el embarazo o dejar embarazada a una pareja (respectivamente) mientras reciben el fármaco y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• Dispuesto a proporcionar tejido y sangre obligatorios para fines de investigación correlativos
• REGISTRO DE RETRATAMIENTO: El tratamiento no puede comenzar antes de registrarse en la fase de retratamiento e idealmente comenzará = < 7 días después del registro para la fase de retratamiento

• REGISTRO DE RETRATAMIENTO: Suspendió el tratamiento inicial con pembrolizumab y binimetinib después de lograr una respuesta completa (RC) confirmada determinada por el investigador de acuerdo con RECIST 1.1, y:

  • Fue tratado durante al menos 24 semanas con pembrolizumab y binimetinib antes de suspender la terapia
  • Recibió al menos 2 ciclos con pembrolizumab y binimetinib más allá de la fecha en que se declaró la CR inicial O
  • Tuvo enfermedad estable (SD), respuesta parcial (RP) o RC y interrumpió el tratamiento con pembrolizumab y binimetinib después de 24 meses de terapia del estudio por razones distintas a la progresión de la enfermedad o la intolerancia
• REGISTRO DE RETIRO: estado funcional ECOG (PS) 0 o 1
• REGISTRO DE RETRATAMIENTO: Hemoglobina >= 9.0 g/dL (debe ser >= 7 días después de la transfusión más reciente) (obtenido =< 14 días antes del nuevo registro)
• REGISTRO DEL RETRATAMIENTO: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 o >= 1,5 X 10^9/L (obtenido =< 14 días antes del nuevo registro)
• REGISTRO DE RETRATAMIENTO: Recuento de plaquetas >= 100,000/mm^3 o >= 100 X 10^9/L (debe ser >= 7 días después de la transfusión más reciente) (obtenido =< 14 días antes del nuevo registro)
• REGISTRO DE RETRATAMIENTO: Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) (obtenido =< 14 días antes del nuevo registro)
• REGISTRO DE RETRATAMIENTO: Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) = < 2,5 x ULN o = < 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas (obtenidas = < 14 días antes del nuevo registro)
• REGISTRO DE RETRATAMIENTO: Creatinina =< 1,5 x LSN O el aclaramiento de creatinina calculado debe ser >= 50 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenida =< 14 días antes del reingreso)
• REGISTRO DE RETRATAMIENTO: Razón normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes ( obtenido =< 14 días antes de la reinscripción)
• REGISTRO DE RETRATAMIENTO: Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa = < 72 horas antes de volver a registrarse
• REGISTRO DEL RETRATAMIENTO: Las mujeres o los hombres en edad fértil deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos adecuados o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• REGISTRO DE RETRATAMIENTO: experimentó una progresión de la enfermedad radiográfica confirmada determinada por el investigador después de suspender su tratamiento inicial con pembrolizumab y binimetinib

Criterio de exclusión:

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria O participar en un estudio de un agente en investigación, recibir terapia de estudio o usar un dispositivo en investigación = < 4 semanas antes del registro
• Pacientes inmunocomprometidos y pacientes con inmunodeficiencia conocida; o recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra terapia inmunosupresora = < 7 días antes del registro; NOTA: se permiten esteroides inhalados y corticosteroides en dosis bajas
• Antecedentes de tuberculosis (TB) activa, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) y/o infección activa por hepatitis C (p. ej., virus de la hepatitis C [VHC] ácido ribonucleico [ARN] cualitativo)
• Recibió una vacuna viva = < 30 días antes del registro; NOTA: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Hipersensibilidad a pembrolizumab, binimetinib o cualquier excipiente de cualquiera de los fármacos
• Terapia anticancerígena previa con un anticuerpo monoclonal (mAb) = < 4 semanas antes del registro O fracaso en la recuperación (a = < grado 1) de los eventos adversos (EA) atribuibles a los agentes recibidos > 4 semanas antes del registro
• Terapia previa que incluye quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia = < 2 semanas antes del registro O fracaso en la recuperación (a = < grado 1 o al inicio) de los eventos adversos (AA) atribuibles a los agentes recibidos > 4 semanas antes del registro; NOTA: excepción para neuropatía =< grado 2, que está permitido
• Cualquier lesión activa del sistema nervioso central (SNC) (es decir, aquellas con lesiones sintomáticas radiográficamente inestables) y/o metástasis leptomeníngeas; NOTA: los pacientes tratados con radioterapia estereotáctica o cirugía son elegibles si no hay evidencia de progresión de la enfermedad del SNC >= 4 semanas y los pacientes deben estar fuera de la terapia con corticosteroides durante >= 3 semanas; NOTA: se excluye la meningitis carcinomatosa independientemente de la estabilidad clínica
• Enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores); NOTA: la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores predisponentes a la OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
• Historia de la enfermedad degenerativa de la retina
• Historia del síndrome de Gilbert
• Otra malignidad activa = < 3 años antes del registro; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de ingresar al estudio) o carcinoma in situ del cuello uterino; NOTA: si hay antecedentes de malignidad de tumor sólido previo, debe haber sido tratado curativamente sin evidencia de recurrencia = < 3 años antes del registro

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedad cardiovascular clínicamente específica que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Historia de síndromes coronarios agudos (incluyendo angina inestable por infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) = < 6 meses; O
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca crónica sintomática o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción < 6 meses antes de la selección; excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
• Hipertensión arterial no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica >= 150 mmHg o presión arterial diastólica >= 100 mmHg a pesar del tratamiento médico
• Antecedentes de trastornos neuromusculares que están asociados con niveles elevados de creatina quinasa (CK) (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Planificación para embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio; NOTA: Durante el tratamiento con binimetinib se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado no controlados); NOTA: se permite el bypass gástrico
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc. .
• Cirugía mayor = < 3 semanas antes del registro o falla en la recuperación adecuada de la cirugía
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
• REGISTRO DE RETIRO: Recibió cualquier tipo de tratamiento contra el cáncer desde la última dosis de pembrolizumab
• REGISTRO DE RETRATAMIENTO: Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o que no sea lo mejor para el sujeto para participar, en opinión del investigador tratante.