Pembrolizumab a binimetinib v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým triple negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Histologické potvrzení adenokarcinomu prsu
• Estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PR) negativní; definováno jako ER =< 10 % a PR =< 10 % barvení pomocí imunohistochemie (IHC)

• HER2 negativní v primární nebo metastatické nádorové tkáni definované jako:

  • Imunohistochemie (IHC) stupeň 0, jak je definováno žádným pozorovaným barvením nebo barvením membrány, které je neúplné a je slabé/sotva znatelné a v rozmezí < 10 % od invazivní nádorové buňky; NEBO
  • IHC 1+, jak je definováno neúplným zbarvením membrány, které je slabé/stěží vnímatelné a v rozsahu > 10 % invazivní nádorové buňky; NEBO
  • Intenzita barvení IHC stupně 2+ pomocí analýzy IHC bez amplifikace genu níže; NEBO

  • Žádná genová amplifikace na in situ hybridizaci (ISH) na základě:

    • Průměrný počet kopií HER2 jedné sondy < 4,0 signálů/buňku NEBO
    • Poměr dvou sond HER2/CEP17 < 2,0 s průměrným počtem kopií HER2 < 4,0 signálů/buňku
• Pro fázi II části studie: =< 3 předchozí linie léčby v metastatickém nastavení pro současnou rakovinu prsu; počet předchozích linií terapie ve fázi I části studie však není omezen
• Měřitelná nemoc
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (musí být >= 7 dní po poslední transfuzi) (získáno =< 14 dní před registrací)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 nebo >= 1,5 x 10^9/l (získáno =< 14 dní před registrací)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 nebo >= 100 x 10^9/l (musí být >= 7 dní po poslední transfuzi) (získáno =< 14 dní před registrací)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno =< 14 dní před registrací)
• Aspartáttransamináza (AST) a/nebo alanintransamináza (ALT) =< 2,5 x ULN nebo =< 5 x ULN pro pacienty s jaterními metastázami (získáno =< 14 dní před registrací)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO vypočítaná clearance kreatininu musí být >= 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (získáno =< 14 dní před registrací)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (získáno =< 14 dní před registrací)

• Přiměřená srdeční funkce:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (echo)
  • Korigovaný interval QT (QTc) =< 480 ms
• Negativní těhotenský test v séru proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku
• Schopný polykat perorální léky
• Ženy i muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s tím, že se vyvarují těhotenství nebo oplodnění partnerky (v tomto pořadí) během užívání léku a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Poskytněte písemný informovaný souhlas
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)
• Ochota poskytnout povinnou tkáň a krev pro účely korelativního výzkumu
• REGISTRACE DO OPAKOVANÉ LÉČBY: Léčba nemůže začít před registrací do fáze přeléčení a v ideálním případě začne =< 7 dní po registraci do fáze přeléčení

• REGISTRACE OPAKOVANÉ LÉČBY: Ukončení počáteční léčby pembrolizumabem a binimetinibem po dosažení potvrzené kompletní odpovědi (CR) stanovené zkoušejícím podle RECIST 1.1 a:

  • Před přerušením léčby byl léčen po dobu nejméně 24 týdnů pembrolizumabem a binimetinibem
  • Dostal(a) alespoň 2 cykly s pembrolizumabem a binimetinibem po datu, kdy byla deklarována počáteční CR NEBO
  • Měl stabilní onemocnění (SD), částečnou odpověď (PR) nebo CR a ukončil léčbu pembrolizumabem a binimetinibem po 24 měsících studijní terapie z jiných důvodů, než je progrese onemocnění nebo nesnášenlivost
• REGISTRACE OPAKOVÁNÍ: Stav výkonu ECOG (PS) 0 nebo 1
• REGISTRACE OPAKOVANÉ LÉČBY: Hemoglobin >= 9,0 g/dl (musí být >= 7 dní po poslední transfuzi) (získáno =< 14 dní před opětovnou registrací)
• REGISTRACE OPAKOVANÉ LÉČBY: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 nebo >= 1,5 x 10^9/l (získáno =< 14 dní před opětovnou registrací)
• REGISTRACE OPAKOVANÉ LÉČBY: Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 nebo >= 100 X 10^9/l (musí být >= 7 dní po poslední transfuzi) (získáno =< 14 dní před opětovnou registrací)
• REGISTRACE OPAKOVANÉ LÉČBY: Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno =< 14 dní před opětovnou registrací)
• REGISTRACE OPAKOVANÉ LÉČBY: Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) =< 2,5 x ULN nebo =< 5 x ULN u pacientů s metastázami v játrech (získáno =< 14 dní před opětovnou registrací)
• REGISTRACE K OPAKOVANÉ LÉČBĚ: Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO vypočítaná clearance kreatininu musí být >= 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (získáno =< 14 dní před opětovnou registrací)
• REGISTRACE OPAKOVANÉ LÉČBY: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií ( získané =< 14 dní před opětovnou registrací)
• REGISTRACE OPAKOVANÉ LÉČBY: Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v séru nebo moči =< 72 hodin před opětovnou registrací
• REGISTRACE K OPAKOVANÉ LÉČBĚ: Ženy nebo muži ve fertilním věku musí být ochotni používat adekvátní metody antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• REGISTRACE OPAKOVANÉ LÉČBY: Zkušenosti s potvrzenou radiologickou progresí onemocnění po ukončení počáteční léčby pembrolizumabem a binimetinibem.

Kritéria vyloučení:

• Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru NEBO se účastnili studie zkoumaného činidla, dostávali studijní terapii nebo používali zkoumané zařízení =< 4 týdny před registrací
• Imunokompromitovaní pacienti a pacienti se známou imunodeficiencí; nebo dostávající systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou imunosupresivní léčbu =< 7 dní před registrací; POZNÁMKA: Inhalační steroidy a nízké dávky kortikosteroidů jsou povoleny
• Anamnéza aktivní tuberkulózy (TB), viru lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitidy B (např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) a/nebo aktivní infekce hepatitidy C (např. je detekován virus hepatitidy C [HCV] ribonukleová kyselina [RNA] kvalitativní)
• Obdržená živá vakcína =< 30 dní před registrací; POZNÁMKA: vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Hypersenzitivita na pembrolizumab, binimetinib nebo na kteroukoli pomocnou látku kteréhokoli léku
• Předchozí protirakovinná léčba monoklonální protilátkou (mAb) =< 4 týdny před registrací NEBO selhání zotavení (do =< stupeň 1) z nežádoucích účinků (AE) přisuzovaných látkám užívaným > 4 týdny před registrací
• Předchozí terapie včetně chemoterapie, cílené terapie malými molekulami nebo radiační terapie =< 2 týdny před registrací NEBO selhání zotavení (do =< stupeň 1 nebo výchozí hodnoty) z nežádoucích účinků (AE), které lze připsat látkám, které byly podány > 4 týdny před registrací; POZNÁMKA: výjimka pro neuropatii =< stupeň 2, která je povolena
• Jakékoli aktivní léze centrálního nervového systému (CNS) (tj. ty s rentgenologicky nestabilními, symptomatickými lézemi) a/nebo leptomeningeálními metastázami; POZNÁMKA: Pacienti léčení stereotaktickou radioterapií nebo chirurgickým zákrokem jsou způsobilí, pokud není prokázána progrese onemocnění CNS >= 4 týdny a pacienti musí být bez kortikosteroidní terapie >= 3 týdny; POZNÁMKA: Karcinomatózní meningitida je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. použití látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků); POZNÁMKA: substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo predisponující faktory k RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů)
• Historie degenerativního onemocnění sítnice
• Historie Gilbertova syndromu
• Jiná aktivní malignita =< 3 roky před registrací; VÝJIMKY: adekvátně léčená nemelanotická rakovina kůže (před vstupem do studie je vyžadováno adekvátní hojení ran) nebo karcinom děložního čípku in situ; POZNÁMKA: pokud je v anamnéze předchozí malignita solidního nádoru, musí být léčena kurativním způsobem bez známek recidivy =< 3 roky před registrací

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky specifické kardiovaskulární onemocnění včetně některého z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, aortokoronárního bypassu, koronární angioplastiky nebo stentování) =< 6 měsíců; NEBO
  • Symptomatické chronické srdeční selhání v anamnéze nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo poruchy vedení < 6 měsíců před screeningem; kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze definovaná jako trvalé zvýšení systolického krevního tlaku >= 150 mmHg nebo diastolického krevního tlaku >= 100 mmHg navzdory lékařské léčbě
• Anamnéza neuromuskulárních poruch, které jsou spojeny se zvýšenou kreatinkinázou (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
• Plánování zahájení nového režimu usilovného cvičení po první dávce studijní léčby; POZNÁMKA: Během léčby binimetinibem je třeba se vyhnout svalovým aktivitám, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení hladin CK v plazmě
• Poškození gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva); POZNÁMKA: žaludeční bypass je povolen
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, sociální/psychologické problémy atd. .
• Velký chirurgický výkon = < 3 týdny před registrací nebo selhání adekvátního zotavení po operaci
• Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii
• REGISTRACE OPAKOVANÉ LÉČBY: Od poslední dávky pembrolizumabu podstoupil jakýkoli typ protirakovinné léčby
• REGISTRACE OPAKOVANÉ LÉČBY: Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly narušovat účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo podle názoru ošetřujícího zkoušejícího není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit