Pembrolizumab und Binimetinib bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologische Bestätigung des Adenokarzinoms der Brust
• Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR) negativ; definiert als ER = < 10 % und PR = < 10 % Färbung durch Immunhistochemie (IHC)

• HER2-negativ im primären oder metastasierten Tumorgewebe, definiert als:

  • Immunhistochemie (IHC) Grad 0, definiert als keine beobachtete Färbung oder Membranfärbung, die unvollständig und schwach/kaum wahrnehmbar ist und sich innerhalb von =< 10 % der invasiven Tumorzelle befindet; ODER
  • IHC 1+, definiert durch unvollständige Membranfärbung, die schwach/kaum wahrnehmbar ist und sich innerhalb von > 10 % der invasiven Tumorzelle befindet; ODER
  • IHC-Grad 2+ Färbeintensität mittels IHC-Analyse ohne Genamplifikation unten; ODER

  • Keine Genamplifikation bei In-situ-Hybridisierung (ISH) basierend auf:

    • Durchschnittliche Einzelsonden-HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle OR
    • Dual-Sonde HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle
• Für Phase-II-Teil der Studie: =< 3 vorherige Behandlungslinien in der metastasierten Umgebung für den aktuellen Brustkrebs; Es gibt jedoch keine Begrenzung der Anzahl der vorherigen Therapielinien im Phase-I-Teil der Studie
• Messbare Krankheit
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (muss >= 7 Tage nach der letzten Transfusion sein) (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 oder >= 1,5 x 10^9/L (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 oder >= 100 x 10^9/L (muss >= 7 Tage nach der letzten Transfusion sein) (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 14 Tage vor Registrierung)
• Aspartat-Transaminase (AST) und/oder Alanin-Transaminase (ALT) = < 2,5 x ULN oder = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (erhalten = < 14 Tage vor Registrierung)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ODER die berechnete Kreatinin-Clearance muss >= 50 ml/min sein, unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel (erhalten =< 14 Tage vor der Registrierung)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (erhalten = < 14 Tage vor Anmeldung)

• Ausreichende Herzfunktion:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (Echo)
  • Korrigiertes QT (QTc)-Intervall =< 480 ms
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter
• Kann orale Medikamente schlucken
• Sowohl weibliche als auch männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, während der Einnahme des Arzneimittels und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienarzneimittels eine Schwangerschaft bzw. die Schwangerschaft eines Partners zu vermeiden
• Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)
• Bereit, obligatorisches Gewebe und Blut für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen
• ANMELDUNG ZUR RÜCKKEHRBEHANDLUNG: Die Behandlung kann nicht vor der Anmeldung zur Nachbehandlungsphase beginnen und beginnt idealerweise < 7 Tage nach der Anmeldung zur Nachbehandlungsphase

• REGISTRIERUNG ZUR REBEHANDLUNG: Abbruch der Erstbehandlung mit Pembrolizumab und Binimetinib nach Erreichen eines vom Prüfarzt festgestellten bestätigten vollständigen Ansprechens (CR) gemäß RECIST 1.1 und:

  • Wurde mindestens 24 Wochen lang mit Pembrolizumab und Binimetinib behandelt, bevor die Therapie abgesetzt wurde
  • Mindestens 2 Zyklen mit Pembrolizumab und Binimetinib über das Datum hinaus erhalten, an dem die anfängliche CR erklärt wurde ODER
  • Hatte eine stabile Erkrankung (SD), partielles Ansprechen (PR) oder CR und beendete die Behandlung mit Pembrolizumab und Binimetinib nach 24 Monaten Studientherapie aus anderen Gründen als Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit
• RETREAT-ANMELDUNG: ECOG-Performance-Status (PS) 0 oder 1
• ANMELDUNG ZUR REBEHANDLUNG: Hämoglobin >= 9,0 g/dL (muss >= 7 Tage nach der letzten Transfusion sein) (erhalten =< 14 Tage vor der erneuten Registrierung)
• REBEHANDLUNGSREGISTRIERUNG: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 oder >= 1,5 x 10^9/L (erhalten =< 14 Tage vor der erneuten Registrierung)
• ANMELDUNG ZUR REBEHANDLUNG: Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 oder >= 100 x 10^9/L (muss >= 7 Tage nach der letzten Transfusion sein) (erhalten =< 14 Tage vor der erneuten Registrierung)
• RÜCKKEHRREGISTRIERUNG: Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 14 Tage vor der erneuten Registrierung)
• REBEHANDLUNGSREGISTRIERUNG: Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) = < 2,5 x ULN oder = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (erhalten = < 14 Tage vor der erneuten Registrierung)
• ANMELDUNG ZUR RÜCKKEHRBEHANDLUNG: Kreatinin =< 1,5 x ULN ODER die berechnete Kreatinin-Clearance muss >= 50 ml/min sein, unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel (erhalten =< 14 Tage vor der erneuten Registrierung)
• ANMELDUNG ZUR REBEHANDLUNG: Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt ( erhalten =< 14 Tage vor der Rückmeldung)
• ANMELDUNG ZUR RÜCKKEHRBEHANDLUNG: Frauen im gebärfähigen Alter sollten einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest < 72 Stunden vor der erneuten Anmeldung haben
• ANMELDUNG ZUR REBEHANDLUNG: Frauen oder Männer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden oder auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten
• ANMELDUNG ZUR REBEHANDLUNG: Erlebte eine vom Prüfarzt festgestellte bestätigte röntgenologische Krankheitsprogression nach Beendigung der Erstbehandlung mit Pembrolizumab und Binimetinib

Ausschlusskriterien:

• Eines der folgenden, da diese Studie einen Prüfstoff beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde ODER Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat, Erhalt einer Studientherapie oder Verwendung eines Prüfpräparats = < 4 Wochen vor der Registrierung
• Immungeschwächte Patienten und Patienten mit bekannter Immunschwäche; oder erhalten einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen immunsuppressiven Therapie = < 7 Tage vor der Registrierung; HINWEIS: Inhalative Steroide und niedrig dosierte Kortikosteroide sind erlaubt
• Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose (TB), des Human Immunodeficiency Virus (HIV), einer aktiven Hepatitis B (z. B. Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) und/oder einer aktiven Hepatitis C-Infektion (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] qualitativ nachgewiesen wird)
• Erhalten eines Lebendimpfstoffs =< 30 Tage vor der Registrierung; HINWEIS: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab, Binimetinib oder einen der Hilfsstoffe eines der beiden Arzneimittel
• Vorherige Krebstherapie mit einem monoklonalen Antikörper (mAb) = < 4 Wochen vor der Registrierung ODER Nichterholung (bis = < Grad 1) von unerwünschten Ereignissen (AE), die auf Wirkstoffe zurückzuführen sind, die > 4 Wochen vor der Registrierung erhalten wurden
• Vorherige Therapie einschließlich Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie = < 2 Wochen vor der Registrierung ODER Ausbleiben der Erholung (auf = < Grad 1 oder auf den Ausgangswert) von unerwünschten Ereignissen (AE), die auf Wirkstoffe zurückzuführen sind, die > 4 Wochen vor der Registrierung erhalten wurden; HINWEIS: Ausnahme für Neuropathie =< Grad 2, die zulässig ist
• Jede aktive Läsion des Zentralnervensystems (ZNS) (d. h. solche mit röntgenologisch instabilen, symptomatischen Läsionen) und/oder leptomeningeale Metastasen; HINWEIS: Patienten, die mit stereotaktischer Strahlentherapie oder einem chirurgischen Eingriff behandelt werden, sind geeignet, wenn kein Anzeichen einer ZNS-Erkrankungsprogression >= 4 Wochen vorliegt und die Patienten für >= 3 Wochen keine Kortikosteroidtherapie erhalten müssen; HINWEIS: Eine karzinomatöse Meningitis ist unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln); HINWEIS: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder prädisponierender Faktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)
• Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung
• Geschichte des Gilbert-Syndroms
• Andere aktive Malignität = < 3 Jahre vor Registrierung; AUSNAHMEN: adäquat behandelter nicht-melanotischer Hautkrebs (adäquate Wundheilung ist vor Studieneintritt erforderlich) oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses; HINWEIS: Wenn in der Vorgeschichte ein solider bösartiger Tumor aufgetreten ist, muss dieser kurativ ohne Anzeichen eines Wiederauftretens behandelt worden sein =< 3 Jahre vor der Registrierung

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch spezifische Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation) = < 6 Monate; ODER
  • Symptomatische chronische Herzinsuffizienz in der Anamnese oder aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening; ausgenommen Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen Blutdrucks >= 150 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks >= 100 mmHg trotz medizinischer Behandlung
• Vorgeschichte von neuromuskulären Erkrankungen, die mit erhöhter Kreatinkinase (CK) einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
• Planen, nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein neues anstrengendes Trainingsprogramm zu beginnen; HINWEIS: Während der Behandlung mit Binimetinib sollten Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende Übungen, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Spiegel führen können, vermieden werden
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion); HINWEIS: Magenbypass ist erlaubt
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Probleme usw .
• Größere Operation = < 3 Wochen vor der Registrierung oder Unfähigkeit, sich angemessen von der Operation zu erholen
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen
• ANMELDUNG ZUR RÜCKBEHANDLUNG: Seit der letzten Pembrolizumab-Dosis eine beliebige Krebsbehandlung erhalten
• ANMELDUNG ZUR REBEHANDLUNG: Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Probanden an einer Teilnahme liegen