Pembrolizumab 和 Binimetinib 治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者

纳入标准：

• 乳腺腺癌的组织学证实
• 雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阴性；定义为 ER =< 10% 和 PR =< 10% 免疫组织化学 (IHC) 染色

• 原发性或转移性肿瘤组织中的 HER2 阴性定义为：

  • 免疫组织化学 (IHC) 0 级，定义为未观察到染色或膜染色不完整且微弱/几乎不可察觉，并且浸润性肿瘤细胞在 =< 10% 以内；或者
  • IHC 1+ 定义为不完整的膜染色，微弱/几乎无法察觉，并且浸润性肿瘤细胞 > 10%；或者
  • IHC 2+ 级染色强度，通过以下无基因扩增的 IHC 分析；或者

  • 原位杂交 (ISH) 无基因扩增基于：

    • 单探针平均 HER2 拷贝数 < 4.0 个信号/细胞或
    • 双探针 HER2/CEP17 比率 < 2.0，平均 HER2 拷贝数 < 4.0 个信号/细胞
• 对于试验的 II 期部分：=< 3 个在当前乳腺癌转移环境中的既往治疗线；然而，在试验的第一阶段，对先前治疗线的数量没有限制
• 可测量的疾病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（必须在最近一次输血后 >= 7 天）（在注册前 =< 14 天获得）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3 或 >= 1.5 x 10^9/L（在注册前 =< 14 天获得）
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3 或 >= 100 x 10^9/L（必须在最近一次输血后 >= 7 天）（在注册前 =< 14 天获得）
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（在注册前 =< 14 天获得）
• 对于肝转移患者，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN 或 =< 5 x ULN（登记前 =< 14 天）
• 肌酐 =< 1.5 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率必须 >= 50 毫升/分钟（在注册前 =< 14 天获得）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内（获得 =<注册前 14 天）

• 足够的心脏功能：

  • 左心室射血分数 (LVEF) >= 50%，由多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图（回波）确定
  • 校正后的 QT (QTc) 间期 =< 480 毫秒
• 血清妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的女性
• 能够吞咽口服药物
• 具有生殖潜能的女性和男性患者必须同意在接受药物期间和最后一次研究药物给药后 120 天内避免怀孕或使伴侣（分别）怀孕
• 提供书面知情同意书
• 愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）
• 愿意为相关研究目的提供强制性组织和血液
• 治疗登记：治疗不能在登记进入治疗阶段之前开始，最好在登记进入治疗阶段后 =< 7 天开始

• 撤退注册：根据 RECIST 1.1，在获得研究者确定的确认完全缓解 (CR) 后，停止使用 pembrolizumab 和 binimetinib 进行初始治疗，并且：

  • 在停止治疗前接受过派姆单抗和比尼美替尼治疗至少 24 周
  • 在宣布初始 CR 之后至少接受了 2 个周期的 pembrolizumab 和 binimetinib 或
  • 疾病稳定 (SD)、部分反应 (PR) 或 CR，并且在研究治疗 24 个月后因疾病进展或不耐受以外的原因停止了派姆单抗和比尼美替尼治疗
• 撤退登记：ECOG 表现状态 (PS) 0 或 1
• 撤退注册：血红蛋白 >= 9.0 g/dL（必须在最近一次输血后 >= 7 天）（在重新注册前 =< 14 天获得）
• 撤退注册：中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3 或 >= 1.5 X 10^9/L（在重新注册前 =< 14 天获得）
• 撤退登记：血小板计数 >= 100,000/mm^3 或 >= 100 X 10^9/L（必须在最近一次输血后 >= 7 天）（在重新登记前 =< 14 天获得）
• 撤退注册：总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（在重新注册前 =< 14 天获得）
• 撤退注册：天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN 或 =< 5 x ULN 对于肝转移患者（在重新注册前 =< 14 天）
• 撤退注册：肌酐 =< 1.5 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率必须 >= 50 毫升/分钟（在重新注册前 =< 14 天获得）
• 重新治疗登记：国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内（获得 =< 重新注册前 14 天）
• 撤退登记：有生育能力的女性在重新登记前的血清或尿液妊娠试验结果应为阴性 =< 72 小时
• 撤退登记：有生育能力的女性或男性必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法或在最后一次研究药物给药后 120 天内放弃异性行为
• 撤退登记：在停止使用 pembrolizumab 和 binimetinib 进行初始治疗后，经历了研究者确定的经影像学确认的疾病进展

排除标准：

• 以下任何一项，因为本研究涉及一种研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、诱变和致畸作用未知：

  • 孕妇
  • 哺乳期妇女
  • 不愿采取充分避孕措施的育龄男性或女性
• 接受任何其他可被视为治疗原发性肿瘤的研究药物，或在注册前参与研究药物研究、接受研究治疗或使用研究设备 =< 4 周
• 免疫功能低下的患者和已知免疫缺陷的患者；注册前接受全身性类固醇治疗或任何其他免疫抑制治疗 =< 7 天；注意：允许吸入类固醇和低剂量皮质类固醇
• 活动性结核病 (TB)、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、活动性乙型肝炎（例如乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）和/或活动性丙型肝炎感染（例如 丙型肝炎病毒[HCV]核糖核酸[RNA]定性检测）
• 接种活疫苗 =< 注册前 30 天；注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist）是减毒活疫苗，不允许使用
• 对 pembrolizumab、binimetinib 或任一药物的任何赋形剂过敏
• 在注册前 =< 4 周之前使用单克隆抗体 (mAb) 进行过抗癌治疗，或者未能从注册前 > 4 周内接受的药物引起的不良事件 (AE) 中恢复（至 =< 1 级）
• 既往治疗包括化学疗法、靶向小分子疗法或放射疗法 =< 注册前 2 周或未能从注册前 > 4 周内接受的药物引起的不良事件 (AE) 中恢复（至 =< 1 级或基线）；注意：神经病变例外 =< 2 级，这是允许的
• 任何活动性中枢神经系统 (CNS) 病变（即放射学上不稳定、有症状的病变）和/或软脑膜转移；注意：如果没有 CNS 疾病进展证据 >= 4 周并且患者必须停止皮质类固醇治疗 >= 3 周，则接受立体定向放疗或手术治疗的患者符合条件；注意：无论临床稳定性如何，都排除癌性脑膜炎
• 过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即 使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）；注意：替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据
• 需要全身治疗的活动性感染
• 已知的急性或慢性胰腺炎病史
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的诱发因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝状态综合征的病史）
• 视网膜退行性疾病史
• 吉尔伯特综合症的历史
• 其他活动性恶性肿瘤 =< 注册前 3 年；例外：经过充分治疗的非黑色素性皮肤癌（在进入研究之前需要充分的伤口愈合）或宫颈原位癌；注意：如果既往有实体瘤恶性病史，则必须在注册前已接受治愈且无复发证据 =< 3 年

• 心血管功能受损或临床特异性心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 急性冠脉综合征病史（包括心肌梗死不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）=< 6 个月；或者
  • 有症状的慢性心力衰竭病史或临床显着心律失常和/或传导异常的当前证据 < 筛选前 6 个月；除了房颤和阵发性室上性心动过速
• 不受控制的动脉高血压定义为收缩压持续升高 >= 150 mmHg 或舒张压 >= 100 mmHg 尽管接受了药物治疗
• 与肌酸激酶 (CK) 升高相关的神经肌肉疾病史（例如，炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）
• 计划在第一次研究治疗后开始新的剧烈运动方案；注意：在接受 binimetinib 治疗时，应避免可能导致血浆 CK 水平显着升高的肌肉活动，例如剧烈运动
• 胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术）；注意：允许胃旁路术
• 根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序而禁止患者参与临床研究的任何其他情况，例如感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物、社会/心理问题等.
• 大手术 =< 注册前 3 周或未能从手术中充分恢复
• 可能影响患者理解患者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医学、精神、认知或其他状况
• 撤退登记：自最后一剂派姆单抗以来接受过任何类型的抗癌治疗
• 治疗登记：根据治疗研究者的意见，可能会干扰受试者在整个试验期间的参与或不符合受试者参与的最佳利益的任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据