A pembrolizumab és a binimetinib lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hármas negatív emlőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Az emlő adenokarcinóma szövettani megerősítése
• Ösztrogénreceptor (ER) és progeszteronreceptor (PR) negatív; ER = < 10% és PR = < 10% immunhisztokémiai (IHC) festésként definiálva

• HER2-negatív az elsődleges vagy metasztatikus daganatszövetben, a következőképpen definiálva:

  • Immunhisztokémiai (IHC) 0-as fokozat, amelyet a nem észlelt festődés vagy a membránfestés hiányos, halvány/alig észlelhető, és az invazív tumorsejt =< 10%-án belül határoz meg; VAGY
  • IHC 1+, amelyet a membrán hiányos festődése határoz meg, amely halvány/alig észrevehető, és az invazív tumorsejt > 10%-án belül van; VAGY
  • IHC 2+ fokozatú festődési intenzitás IHC analízissel, génamplifikáció nélkül az alábbiakban; VAGY

  • Nincs génamplifikáció az in situ hibridizáción (ISH) a következők alapján:

    • Egyszondás átlagos HER2 kópiaszám < 4,0 jel/sejt VAGY
    • Kettős szondás HER2/CEP17 arány < 2,0, átlagos HER2 kópiaszám < 4,0 jel/sejt
• A vizsgálat II. fázisú részéhez: =< 3 korábbi kezelési vonal a jelenlegi emlőrák áttétes környezetben; azonban a vizsgálat I. fázisában a korábbi terápiás vonalak száma nincs korlátozva
• Mérhető betegség
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0 vagy 1
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (>= 7 nappal a legutóbbi transzfúzió után kell lennie) (megszerzett = < 14 nappal a regisztráció előtt)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3 vagy >= 1,5 x 10^9/L (a regisztráció előtt =< 14 nappal mérve)
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 vagy >= 100 x 10^9/L (>= 7 nappal a legutóbbi transzfúzió után kell lennie) (megszerzett = < 14 nappal a regisztráció előtt)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) (megszerezve = < 14 nappal a regisztráció előtt)
• Aszpartát-transzamináz (AST) és/vagy alanin-transzamináz (ALT) =< 2,5 x ULN vagy =< 5 x ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél (a regisztráció előtt =< 14 nappal kapták meg)
• Kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY a számított kreatinin clearance-nek >= 50 ml/percnek kell lennie a Cockcroft-Gault képlet alapján (a regisztráció előtt =< 14 nappal mérve)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (megszerzett =< 14 nappal a regisztráció előtt)

• Megfelelő szívműködés:

  • A bal kamra ejekciós frakciója (LVEF) >= 50%, többes felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal (echo) meghatározva
  • Korrigált QT (QTc) intervallum =< 480 ms
• Negatív szérum terhességi teszt =< 7 nappal a regisztráció előtt, csak fogamzóképes nők számára
• Képes lenyelni az orális gyógyszert
• A reproduktív potenciállal rendelkező női és férfi betegeknek egyaránt meg kell állapodniuk abban, hogy elkerülik a terhességet vagy a partner teherbe ejtését (illetve) a gyógyszer szedése alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 120 napig
• Adjon írásos beleegyező nyilatkozatot
• Hajlandó visszatérni a beiratkozó intézménybe nyomon követés céljából (a vizsgálat aktív monitorozási szakaszában)
• Hajlandó kötelező szövetet és vért biztosítani korrelatív kutatási célokra
• REGISZTRÁCIÓ ÚJRAKEZELÉSRE: A kezelés nem kezdődhet meg az újrakezelési fázisba való regisztráció előtt, és ideális esetben =< 7 nappal az újrakezelési szakaszra való regisztráció után kezdődik

• ÚJRAKEZELÉS REGISZTRÁCIÓJA: A kezdeti pembrolizumab- és binimetinib-kezelést leállították, miután a vizsgáló által meghatározott, megerősített teljes válasz (CR) elért a RECIST 1.1 szerint, és:

  • A kezelés leállítása előtt legalább 24 hétig pembrolizumabbal és binimetinibbel kezelték
  • Legalább 2 ciklust kapott pembrolizumabbal és binimetinibbel a kezdeti CR bejelentése után VAGY
  • Stabil betegsége (SD), részleges válaszreakció (PR) vagy CR volt, és a pembrolizumab- és binimetinib-kezelést 24 hónapos vizsgálati terápia után leállították a betegség progresszióján vagy intoleranciáján kívüli okok miatt
• ÚJRAKEZELÉS REGISZTRÁCIÓJA: ECOG teljesítményállapot (PS) 0 vagy 1
• ÚJRAKEZELÉS REGISZTRÁCIÓJA: Hemoglobin >= 9,0 g/dl (a legutóbbi transzfúziót követően >= 7 nappal kell lennie) (az újraregisztráció előtt 14 napnál kevesebbet kaptak)
• REGISZTRÁCIÓ ÚJRAKEZELÉSRE: Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3 vagy >= 1,5 x 10^9/L (az újraregisztráció előtt =< 14 nappal mérve)
• ÚJRAKEZELÉS REGISZTRÁCIÓJA: Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 vagy >= 100 X 10^9/L (legutóbbi transzfúzió után >= 7 nappal kell lennie) (=< 14 nappal az újraregisztráció előtt)
• REGISZTRÁCIÓ ÚJRA KEZELÉSRE: Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (az újraregisztráció előtt < 14 nappal mérve)
• REGISZTRÁCIÓ ÚJRA KEZELÉSRE: Aszpartát-transzamináz (AST) és alanin-transzamináz (ALT) =< 2,5 x ULN vagy =< 5 x ULN májmetasztázisos betegeknél (az újraregisztrációt megelőzően =< 14 nappal szerezték be)
• REGISZTRÁCIÓ ÚJRAKEZELÉSRE: A kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY a számított kreatinin clearance-nek >= 50 ml/percnek kell lennie a Cockcroft-Gault képlet alapján (=< 14 nappal az újraregisztráció előtt)
• ÚJRAKEZELÉS REGISZTRÁCIÓJA: Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. megszerezve =< 14 nappal az újraregisztráció előtt)
• REGISZTRÁCIÓ ÚJRAKEZELÉSRE: A fogamzóképes nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell kapniuk =< 72 órával az újraregisztráció előtt
• REGISZTRÁCIÓ ÚJRAKEZELÉSRE: A fogamzóképes korú nőknek vagy férfiaknak hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszerek alkalmazására, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.
• ÚJRAKEZELÉS REGISZTRÁCIÓJA: A vizsgáló által megállapított, megerősített radiográfiai betegség progresszióját tapasztalták a pembrolizumab- és binimetinib-kezelés leállítása után

Kizárási kritériumok:

• Az alábbiak bármelyike, mivel ebben a vizsgálatban olyan vizsgálati szert vesznek részt, amelynek genotoxikus, mutagén és teratogén hatása a fejlődő magzatra és az újszülöttre nem ismert:

  • Terhes nők
  • Ápoló nők
  • Fogamzóképes korú férfiak vagy nők, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni
• Bármilyen más vizsgálati szert kapott, amely az elsődleges daganat kezelésének tekinthető, VAGY részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, tanulmányi terápiában részesült vagy vizsgálati eszközt használt = < 4 héttel a regisztráció előtt
• Immunhiányos és ismert immunhiányos betegek; vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül =< 7 nappal a regisztráció előtt; MEGJEGYZÉS: Az inhalációs szteroidok és az alacsony dózisú kortikoszteroidok megengedettek
• Aktív tuberkulózis (TB), humán immundeficiencia vírus (HIV), aktív hepatitis B (például hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) és/vagy aktív hepatitis C fertőzés (pl. hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] minőségi kimutatása)
• Élő vakcinát kapott =< 30 nappal a regisztráció előtt; MEGJEGYZÉS: a szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek
• pembrolizumabbal, binimetinibbel vagy bármelyik gyógyszer bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
• Korábbi rákellenes terápia monoklonális antitesttel (mAb) = < 4 héttel a regisztráció előtt VAGY nem gyógyult (=< 1. fokozat) a nemkívánatos eseményekből (AE), amelyek a regisztráció előtt > 4 héttel kapott szereknek tulajdoníthatók
• Előzetes terápia, beleértve a kemoterápiát, célzott kismolekulájú terápiát vagy sugárterápiát =< 2 héttel a regisztráció előtt VAGY a regisztráció előtt > 4 héttel kapott szereknek tulajdonítható nemkívánatos események (=< 1-es fokozatig vagy kiindulási értékig) nem gyógyulása; MEGJEGYZÉS: kivétel a neuropátia esetén =< 2. fokozat, ami megengedett
• Bármilyen aktív központi idegrendszeri (CNS) elváltozás (azaz olyanok, amelyek radiográfiailag instabil, tüneti elváltozásokkal rendelkeznek) és/vagy leptomeningeális áttétek; MEGJEGYZÉS: A sztereotaxiás sugárterápiával vagy műtéttel kezelt betegek jogosultak arra, hogy a központi idegrendszeri betegség progressziójára utaló jel >= 4 hétig, és a betegeknek >= 3 hétig ki kell állniuk a kortikoszteroid kezeléstől; MEGJEGYZÉS: a karcinómás meningitis a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt
• Szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegség az elmúlt 2 évben (pl. betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazása); MEGJEGYZÉS: a helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• Aktív, nem fertőző tüdőgyulladás ismert anamnézisében vagy bármely bizonyítékában
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel
• Ismert akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás
• A véna retina elzáródása (RVO) vagy az RVO-ra hajlamosító tényezők (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórtörténetben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma)
• A retina degeneratív betegségének története
• Gilbert-szindróma története
• Egyéb aktív rosszindulatú daganat =< 3 évvel a regisztráció előtt; KIVÉTELEK: megfelelően kezelt, nem melanotikus bőrrák (a vizsgálatba való belépés előtt megfelelő sebgyógyulás szükséges) vagy méhnyak in situ carcinoma; MEGJEGYZÉS: ha a kórelőzményben szolid daganatos rosszindulatú daganat szerepel, akkor azt gyógyító kezelésben kell részesíteni a kiújulás jele nélkül =< 3 évvel a regisztráció előtt

• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag specifikus szív- és érrendszeri betegség, beleértve a következők bármelyikét:

  • Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a szívinfarktus instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) = < 6 hónap; VAGY
  • Tünetekkel járó krónikus szívelégtelenség anamnézisében vagy klinikailag jelentős szívritmuszavarra és/vagy ingerületvezetési rendellenességre utaló jelek a szűrés előtt kevesebb mint 6 hónappal; kivéve a pitvarfibrillációt és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát
• Kontrollálatlan artériás hipertónia: a szisztolés vérnyomás >= 150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >= 100 Hgmm tartós emelkedése az orvosi kezelés ellenére
• A kreatin-kináz (CK) emelkedésével összefüggő neuromuszkuláris rendellenességek anamnézisében (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás)
• Új, megerőltető edzési rend megkezdésének tervezése a vizsgálati kezelés első adagja után; MEGJEGYZÉS: binimetinib-kezelés alatt kerülni kell az olyan izomtevékenységeket, mint például a megerőltető testmozgás, amelyek a plazma CK-szintjének jelentős emelkedését eredményezhetik.
• A gyomor-bélrendszer működésének károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség (például fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció); MEGJEGYZÉS: A gyomor bypass megengedett
• Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban biztonsági megfontolások vagy a klinikai vizsgálati eljárásoknak való megfelelés miatt, pl. fertőzés/gyulladás, bélelzáródás, nem tudja lenyelni a gyógyszert, szociális/pszichológiai problémák stb. .
• Súlyos műtét = < 3 héttel a regisztráció előtt vagy a műtét utáni megfelelő gyógyulás hiánya
• Orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb állapotok, amelyek veszélyeztethetik a beteg azon képességét, hogy megértse a beteg információit, beleegyezését adja, megfeleljen a vizsgálati protokollnak vagy befejezze a vizsgálatot.
• REGISZTRÁCIÓ ÚJRAKEZELÉSRE: Bármilyen típusú rákellenes kezelésben részesült az utolsó pembrolizumab adag óta
• REGISZTRÁCIÓ ÚJRAKEZELÉSRE: Bármely olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek a vizsgálat teljes időtartama alatt zavarhatják az alany részvételét, vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez.