Pembrolizumab i binimetynib w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi potrójnie ujemnym

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne potwierdzenie gruczolakoraka piersi
• Receptor estrogenowy (ER) i receptor progesteronowy (PR) ujemny; zdefiniowana jako ER =< 10% i PR =< 10% barwienie metodą immunohistochemiczną (IHC)

• HER2-ujemny w pierwotnej lub przerzutowej tkance guza zdefiniowany jako:

  • Stopień 0 w immunohistochemii (IHC) zdefiniowany jako brak zaobserwowanego wybarwienia lub wybarwienie błony komórkowej, które jest niekompletne i słabe/ledwie dostrzegalne i mieści się w granicach =< 10% inwazyjnej komórki nowotworowej; LUB
  • IHC 1+ określony przez niecałkowite wybarwienie błony komórkowej, które jest słabe/ledwie dostrzegalne i mieści się w granicach > 10% inwazyjnej komórki nowotworowej; LUB
  • Intensywność barwienia IHC stopnia 2+ za pomocą analizy IHC bez amplifikacji genu poniżej; LUB

  • Brak amplifikacji genu w hybrydyzacji in situ (ISH) w oparciu o:

    • Średnia liczba kopii HER2 z pojedynczej sondy < 4,0 sygnałów/komórkę LUB
    • Współczynnik HER2/CEP17 z podwójną sondą < 2,0 ze średnią liczbą kopii HER2 < 4,0 sygnałów/komórkę
• Dla fazy II części badania: =< 3 wcześniejsze linie leczenia w przypadku przerzutów dla aktualnego raka piersi; nie ma jednak ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii terapii w fazie I części badania
• Mierzalna choroba
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (musi być >= 7 dni po ostatniej transfuzji) (otrzymana =< 14 dni przed rejestracją)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mm^3 lub >= 1,5 x 10^9/L (uzyskana =< 14 dni przed rejestracją)
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3 lub >= 100 x 10^9/L (musi być >= 7 dni po ostatniej transfuzji) (uzyskana =< 14 dni przed rejestracją)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (otrzymana =< 14 dni przed rejestracją)
• Transaminaza asparaginianowa (AST) i/lub transaminaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN lub =< 5 x GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby (oznaczone =< 14 dni przed rejestracją)
• Kreatynina =< 1,5 x GGN LUB obliczony klirens kreatyniny musi być >= 50 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta (uzyskany =< 14 dni przed rejestracją)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (uzyskane =< 14 dni przed rejestracją)

• Odpowiednia czynność serca:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (echo)
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 480 ms
• Negatywny test ciążowy z surowicy wykonany =< 7 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym
• Potrafi połykać leki doustne
• Zarówno kobiety, jak i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na unikanie ciąży lub zapłodnienia partnera (odpowiednio) podczas przyjmowania leku i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Wyraź pisemną świadomą zgodę
• Chęć powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania)
• Gotowość do dostarczenia obowiązkowych tkanek i krwi do celów badań porównawczych
• REJESTRACJA NA ODWRÓCENIE: Leczenie nie może rozpocząć się przed rejestracją do fazy ponownego leczenia i najlepiej rozpocznie się =< 7 dni po rejestracji do fazy ponownego leczenia

• REJESTRACJA POWROTU LECZENIA: Zaprzestanie początkowego leczenia pembrolizumabem i binimetynibem po osiągnięciu potwierdzonej całkowitej odpowiedzi (CR) określonej przez badacza zgodnie z RECIST 1.1 oraz:

  • Był leczony przez co najmniej 24 tygodnie pembrolizumabem i binimetynibem przed przerwaniem leczenia
  • Otrzymał co najmniej 2 cykle z pembrolizumabem i binimetynibem po dacie, w której stwierdzono pierwotną CR LUB
  • Miał stabilną chorobę (SD), częściową odpowiedź (PR) lub CR i przerwał leczenie pembrolizumabem i binimetynibem po 24 miesiącach badanej terapii z powodów innych niż progresja choroby lub nietolerancja
• REJESTRACJA RELEKCJI: stan sprawności ECOG (PS) 0 lub 1
• REJESTRACJA PONOWNEGO LECZENIA: Hemoglobina >= 9,0 g/dL (musi być >= 7 dni po ostatniej transfuzji) (otrzymana =< 14 dni przed ponowną rejestracją)
• REJESTRACJA PONOWNEGO LECZENIA: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 lub >= 1,5 X 10^9/L (uzyskana =< 14 dni przed ponowną rejestracją)
• REJESTRACJA PONOWNEGO LECZENIA: Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3 lub >= 100 X 10^9/L (musi być >= 7 dni po ostatniej transfuzji) (uzyskana =< 14 dni przed ponowną rejestracją)
• REJESTRACJA PONOWNEGO LECZENIA: Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (otrzymana =< 14 dni przed ponowną rejestracją)
• REJESTRACJA PONOWNEGO LECZENIA: Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN lub =< 5 x GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby (oznaczone =< 14 dni przed ponowną rejestracją)
• REJESTRACJA PONOWNEGO LECZENIA: Kreatynina =< 1,5 x GGN LUB obliczony klirens kreatyniny musi być >= 50 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta (uzyskany =< 14 dni przed ponowną rejestracją)
• REJESTRACJA PONOWNEGO LECZENIA: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych ( uzyskane =< 14 dni przed ponowną rejestracją)
• REJESTRACJA DO LECZENIA: Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu =< 72 godziny przed ponowną rejestracją
• REJESTRACJA NA ODWRÓCENIE: kobiety lub mężczyźni w wieku rozrodczym muszą być gotowi do stosowania odpowiednich metod antykoncepcji lub powstrzymywania się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• REJESTRACJA POWROTU LECZENIA: po przerwaniu początkowego leczenia pembrolizumabem i binimetynibem stwierdzono potwierdzoną przez badacza progresję choroby potwierdzoną radiograficznie

Kryteria wyłączenia:

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ to badanie obejmuje badany czynnik, którego genotoksyczne, mutagenne i teratogenne skutki dla rozwijającego się płodu i noworodka są nieznane:

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji
• Otrzymując jakikolwiek inny badany środek, który można by uznać za leczenie pierwotnego nowotworu LUB uczestniczył w badaniu badanego środka, otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie =< 4 tygodnie przed rejestracją
• Pacjenci z obniżoną odpornością i pacjenci ze stwierdzonym niedoborem odporności; lub otrzymujących ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną terapię immunosupresyjną =< 7 dni przed rejestracją; UWAGA: dozwolone są sterydy wziewne i kortykosteroidy w małych dawkach
• Czynna gruźlica (TB), ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) i (lub) aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (np. wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] kwas rybonukleinowy [RNA] jest wykrywany jakościowo)
• Otrzymał żywą szczepionkę =< 30 dni przed rejestracją; UWAGA: szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Nadwrażliwość na pembrolizumab, binimetynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą któregokolwiek z leków
• Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa przeciwciałem monoklonalnym (mAb) =< 4 tygodnie przed rejestracją LUB brak poprawy (do =< stopnia 1) po zdarzeniach niepożądanych (AE) przypisywanych lekom otrzymanym > 4 tygodnie przed rejestracją
• Wcześniejsza terapia, w tym chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub radioterapia =< 2 tygodnie przed rejestracją LUB brak powrotu do zdrowia (do =< stopnia 1. lub do stanu wyjściowego) po zdarzeniach niepożądanych (AE) przypisywanych lekom otrzymanym > 4 tygodnie przed rejestracją; UWAGA: wyjątek dla neuropatii =< stopień 2, który jest dopuszczalny
• Każda czynna zmiana ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (tj. z niestabilnymi radiologicznie, objawowymi zmianami) i/lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych; UWAGA: pacjenci leczeni radioterapią stereotaktyczną lub operacją kwalifikują się, jeśli brak jest dowodów na progresję choroby OUN >= 4 tygodnie i pacjenci muszą być odstawieni od terapii kortykosteroidami przez >= 3 tygodnie; UWAGA: rakotwórcze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowanie środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); UWAGA: terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki
• Występowanie w przeszłości lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub czynników predysponujących do RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
• Historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki
• Historia zespołu Gilberta
• Inny aktywny nowotwór złośliwy =< 3 lata przed rejestracją; WYJĄTKI: odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry (przed włączeniem do badania wymagane jest odpowiednie wygojenie się rany) lub rak in situ szyjki macicy; UWAGA: jeśli w wywiadzie występował nowotwór lity, musi być leczony wyleczalnie bez cech nawrotu =< 3 lata przed rejestracją

• Upośledzona czynność układu krążenia lub klinicznie specyficzna choroba układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) =< 6 miesięcy; LUB
  • Objawowa przewlekła niewydolność serca w wywiadzie lub aktualne dowody klinicznie istotnej arytmii serca i/lub nieprawidłowości przewodzenia < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi >= 150 mmHg lub rozkurczowego >= 100 mmHg pomimo leczenia
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe w wywiadzie związane ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
• Planowanie rozpoczęcia nowego schematu intensywnych ćwiczeń po pierwszej dawce badanego leku; UWAGA: podczas leczenia binimetynibem należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia fizyczne, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności CK w osoczu
• upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego); UWAGA: dopuszcza się bypass żołądka
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub przestrzegania procedur badania klinicznego, np. infekcja/zapalenie, niedrożność jelit, niezdolność do połykania leków, problemy społeczne/psychologiczne itp .
• Poważna operacja =< 3 tygodnie przed rejestracją lub brak odpowiedniej rekonwalescencji po operacji
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania
• REJESTRACJA DO LECZENIA: Otrzymał jakiekolwiek leczenie przeciwnowotworowe od ostatniej dawki pembrolizumabu
• REJESTRACJA PONOWNEGO LECZENIA: Historia lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnych, które mogą zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badacza