Pembrolitsumabi ja binimetinibi hoidettaessa potilaita, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Rintojen adenokarsinooman histologinen vahvistus
• Estrogeenireseptori (ER) ja progesteronireseptori (PR) negatiivinen; määritelty ER = < 10 % ja PR = < 10 % värjäys immunohistokemialla (IHC)

• HER2-negatiivinen primaarisessa tai metastaattisessa kasvainkudoksessa määritellään seuraavasti:

  • Immunohistokemian (IHC) luokka 0 määritettynä värjäytymisen puuttumisena tai epätäydellisenä kalvovärjäytymisenä, joka on heikko/tuskin havaittavissa ja enintään 10 %:n sisällä invasiivisesta kasvainsolusta; TAI
  • IHC 1+ määriteltynä epätäydellisenä kalvon värjäytymisenä, joka on heikko/tuskin havaittavissa ja yli 10 %:n sisällä invasiivisesta kasvainsolusta; TAI
  • IHC-asteen 2+ värjäytymisintensiteetti IHC-analyysin avulla ilman geenin monistumista alla; TAI

  • Ei geenin monistumista in situ -hybridisaatiossa (ISH), joka perustuu:

    • Yhden koettimen keskimääräinen HER2-kopioluku < 4,0 signaalia/solu TAI
    • Kahden koettimen HER2/CEP17-suhde < 2,0 ja keskimääräinen HER2-kopioluku < 4,0 signaalia/solu
• Kokeen vaiheen II osa: =< 3 aikaisempaa hoitolinjaa nykyisen rintasyövän metastaattisissa olosuhteissa; Aikaisempien hoitojaksojen lukumäärää ei kuitenkaan ole rajoitettu tutkimuksen vaiheen I osassa
• Mitattavissa oleva sairaus
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl (täytyy olla >= 7 päivää viimeisimmän verensiirron jälkeen) (saatu =< 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3 tai >= 1,5 x 10^9/l (saatu =< 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3 tai >= 100 x 10^9/l (täytyy olla >= 7 päivää viimeisimmän verensiirron jälkeen) (saatu =< 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (saatu = < 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Aspartaattitransaminaasi (AST) ja/tai alaniinitransaminaasi (ALT) = < 2,5 x ULN tai = < 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja (saatu = < 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Kreatiniini = < 1,5 x ULN TAI lasketun kreatiniinipuhdistuman on oltava >= 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavaa käyttäen (saatu = < 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella (saanut =< 14 päivää ennen ilmoittautumista)

• Riittävä sydämen toiminta:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 50 % määritettynä moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukuvauksella (kaiku)
  • Korjattu QT-väli (QTc) =< 480 ms
• Negatiivinen seerumin raskaustesti =< 7 päivää ennen rekisteröintiä, vain hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Pystyy nielemään suun kautta otettavaa lääkettä
• Sekä lisääntymiskykyisten nais- että miespotilaiden on suostuttava välttämään raskautta tai kumppanin raskautta (vastaavasti) lääkkeen saamisen aikana ja 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
• Anna kirjallinen tietoinen suostumus
• Valmis palaamaan ilmoittautuvaan oppilaitokseen seurantaa varten (tutkimuksen aktiivisen seurantavaiheen aikana)
• Halukkaita tarjoamaan pakollisia kudoksia ja verta korrelatiiviseen tutkimustarkoituksiin
• UUDELLEENHOITOJEN REKISTERÖINTI: Hoitoa ei voi aloittaa ennen uusintahoitovaiheeseen rekisteröitymistä, ja ihannetapauksessa se alkaa = < 7 päivää uusintahoitovaiheeseen ilmoittautumisen jälkeen

• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: Alkuhoito pembrolitsumabilla ja binimetinibillä lopetettiin sen jälkeen, kun tutkijan määrittämä vahvistettu täydellinen vaste (CR) RECIST 1.1:n mukaisesti oli saavutettu, ja:

  • Hoidettu vähintään 24 viikkoa pembrolitsumabilla ja binimetinibillä ennen hoidon lopettamista
  • Sai vähintään 2 sykliä pembrolitsumabilla ja binimetinibillä alkuperäisen CR:n ilmoittamisen jälkeen TAI
  • hänellä oli stabiili sairaus (SD), osittainen vaste (PR) tai CR ja hän lopetti pembrolitsumabi- ja binimetinibihoidon 24 kuukauden tutkimushoidon jälkeen muista syistä kuin taudin etenemisestä tai sietämättömyydestä
• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: ECOG-suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1
• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: Hemoglobiini >= 9,0 g/dl (täytyy olla >= 7 päivää viimeisimmän verensiirron jälkeen) (saatu =< 14 päivää ennen uudelleenrekisteröintiä)
• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3 tai >= 1,5 x 10^9/l (saatu = < 14 päivää ennen uudelleenrekisteröintiä)
• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3 tai >= 100 x 10^9/l (täytyy olla >= 7 päivää viimeisimmän verensiirron jälkeen) (saatu =< 14 päivää ennen uudelleenrekisteröintiä)
• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (saatu = < 14 päivää ennen uudelleenrekisteröintiä)
• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) = < 2,5 x ULN tai = < 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja (saatu = < 14 päivää ennen uudelleenrekisteröintiä)
• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: Kreatiniini = < 1,5 x ULN TAI lasketun kreatiniinipuhdistuman on oltava >= 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavaa käyttäen (saatu = < 14 päivää ennen uudelleenrekisteröintiä)
• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisesti ( saatu =< 14 päivää ennen uudelleenrekisteröintiä)
• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti = < 72 tuntia ennen uudelleenrekisteröintiä
• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: Hedelmällisessä iässä olevien naisten tai miesten on oltava valmiita käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivään viimeisestä tutkimuslääkitysannoksesta.
• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: Kokeneet tutkijan määrittämän vahvistetun röntgensairauden etenemisen pembrolitsumabi- ja binimetinibihoidon lopettamisen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa seuraavista, koska tässä tutkimuksessa on mukana tutkimusaine, jonka genotoksisia, mutageenisia ja teratogeenisiä vaikutuksia kehittyvään sikiöön ja vastasyntyneeseen ei tunneta:

  • Raskaana olevat naiset
  • Imettävät naiset
  • Hedelmällisessä iässä olevat miehet tai naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä
• Jos sai jotain muuta primaarisen kasvaimen hoitona pidettävää tutkimusainetta TAI osallistui tutkittavan aineen tutkimukseen, sai tutkimushoitoa tai käytti tutkimuslaitetta = < 4 viikkoa ennen rekisteröintiä
• immuunipuutospotilaat ja potilaat, joilla on tunnettu immuunipuutos; tai saa systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa = < 7 päivää ennen rekisteröintiä; HUOMAA: inhaloitavat steroidit ja pieniannoksiset kortikosteroidit ovat sallittuja
• Aiemmin aktiivinen tuberkuloosi (TB), ihmisen immuunikatovirus (HIV), aktiivinen hepatiitti B (esim. hepatiitti B:n pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) ja/tai aktiivinen hepatiitti C -infektio (esim. hepatiitti C -viruksen [HCV] ribonukleiinihapon [RNA] laatu havaitaan)
• Sai elävän rokotteen =< 30 päivää ennen rekisteröintiä; HUOMAA: kausi-influenssarokotteet injektiota varten ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja
• Yliherkkyys pembrolitsumabille, binimetinibille tai jommankumman lääkkeen jollekin apuaineelle
• Aiempi syövän vastainen hoito monoklonaalisella vasta-aineella (mAb) = < 4 viikkoa ennen rekisteröintiä TAI epäonnistuminen (=< asteeseen 1) toipumisen haittavaikutuksista (AE), jotka johtuvat lääkkeistä, jotka on saatettu > 4 viikkoa ennen rekisteröintiä
• Aikaisempi hoito mukaan lukien kemoterapia, kohdennettu pienimolekyylinen hoito tai sädehoito =< 2 viikkoa ennen rekisteröintiä TAI epäonnistuminen toipumaan (=< asteeseen 1 tai lähtötasoon) haittatapahtumista (AE), jotka johtuvat lääkkeistä, jotka on saatettu > 4 viikkoa ennen rekisteröintiä; HUOMAA: poikkeus neuropatialle =< asteen 2, mikä on sallittua
• Mikä tahansa aktiivinen keskushermoston (CNS) leesio (eli ne, joissa on radiografisesti epästabiileja, oireenmukaisia ​​vaurioita) ja/tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet; HUOMAA: potilaat, joita hoidetaan stereotaktisella sädehoidolla tai leikkauksella, ovat kelvollisia, jos keskushermoston sairauden etenemisestä ei ole näyttöä >= 4 viikkoon ja potilaiden on oltava poissa kortikosteroidihoidosta >= 3 viikkoa; HUOMAA: karsinomatoottinen aivokalvontulehdus on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (esim. tautia modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö); HUOMAA: korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona
• Tiedossa oleva aktiivinen, ei-tarttuva keuhkokuume tai näyttöä siitä
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Tunnettu akuutti tai krooninen haimatulehdus
• Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimotukosta (RVO) tai RVO:lle altistavia tekijöitä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymä anamneesissa)
• Verkkokalvon rappeuttavan sairauden historia
• Gilbertin oireyhtymän historia
• Muu aktiivinen pahanlaatuisuus =< 3 vuotta ennen rekisteröintiä; POIKKEUKSET: asianmukaisesti hoidettu ei-melanoottinen ihosyöpä (riittävä haavan paraneminen vaaditaan ennen tutkimukseen osallistumista) tai kohdunkaulan karsinooma in situ; HUOMAA: jos sinulla on aiemmin ollut kiinteä kasvain pahanlaatuinen kasvain, se on täytynyt hoitaa parantavasti ilman merkkejä uusiutumisesta = < 3 vuotta ennen rekisteröintiä

• Heikentynyt sydän- ja verisuonitoiminta tai kliinisesti spesifinen sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) = < 6 kuukautta; TAI
  • Oireellinen krooninen sydämen vajaatoiminta historia tai nykyiset todisteet kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä < 6 kuukautta ennen seulontaa; lukuun ottamatta eteisvärinää ja paroksismaalista supraventrikulaarista takykardiaa
• Hallitsematon valtimoverenpaine, joka määritellään jatkuvaksi systolisen verenpaineen nousuksi >= 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi >= 100 mmHg lääkehoidosta huolimatta
• Aiemmat hermo-lihashäiriöt, joihin liittyy kohonnut kreatiinikinaasi (CK) (esim. tulehduksellinen myopatia, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia)
• Uuden rasittavan harjoitteluohjelman aloittaminen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen jälkeen; HUOMAUTUS: Lihastoimintaa, kuten rasittavaa harjoittelua, joka voi johtaa merkittävään plasman CK-pitoisuuden nousuun, tulee välttää binimetinibihoidon aikana
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio); HUOMAA: mahalaukun ohitus on sallittu
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenetelmien noudattamisen vuoksi, esim. infektio/tulehdus, suolitukos, kyvyttömyys niellä lääkitystä, sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne. .
• Suuri leikkaus = < 3 viikkoa ennen rekisteröintiä tai ei ole toipunut riittävästi leikkauksesta
• Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun
• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: saanut kaikenlaista syövänvastaista hoitoa viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen
• UUDELLEENHOIDON REKISTERÖINTI: Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa häiritä koehenkilön osallistumista kokeen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä