Pembrolizumab og Binimetinib til behandling af patienter med lokalt avanceret eller metastatisk tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftelse af adenokarcinom i brystet
• Østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) negativ; defineret som ER =< 10 % og PR =< 10 % farvning ved immunhistokemi (IHC)

• HER2 negativ i det primære eller metastatiske tumorvæv defineret som:

  • Immunhistokemi (IHC) grad 0 som defineret ved ingen observeret farvning eller membranfarvning, der er ufuldstændig og er svag/næppe mærkbar og inden for =< 10 % af den invasive tumorcelle; ELLER
  • IHC 1+ som defineret ved ufuldstændig membranfarvning, der er svag/næppe mærkbar og inden for > 10 % af den invasive tumorcelle; ELLER
  • IHC grad 2+ farvningsintensitet ved hjælp af IHC-analyse uden genamplifikation nedenfor; ELLER

  • Ingen genamplifikation på in situ hybridisering (ISH) baseret på:

    • Enkeltprobe gennemsnitligt HER2 kopiantal < 4,0 signaler/celle ELLER
    • Dual-probe HER2/CEP17 ratio < 2,0 med et gennemsnitligt HER2 kopiantal < 4,0 signaler/celle
• For fase II-delen af ​​forsøget: =< 3 tidligere behandlingslinjer i metastaserende omgivelser for den aktuelle brystkræft; der er dog ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlingslinjer i fase I-delen af ​​forsøget
• Målbar sygdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (skal være >= 7 dage efter seneste transfusion) (opnået =< 14 dage før registrering)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 eller >= 1,5 x 10^9/L (opnået =< 14 dage før registrering)
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 eller >= 100 x 10^9/L (skal være >= 7 dage efter seneste transfusion) (opnået =< 14 dage før registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået =< 14 dage før registrering)
• Aspartattransaminase (AST) og/eller alanintransaminase (ALT) =< 2,5 x ULN eller =< 5 x ULN for patienter med levermetastaser (opnået =< 14 dage før registrering)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beregnet kreatininclearance skal være >= 50 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen (opnået =< 14 dage før registrering)
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (opnået =< 14 dage før tilmelding)

• Tilstrækkelig hjertefunktion:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ekko)
  • Korrigeret QT (QTc) interval =< 480 ms
• Negativ serumgraviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder
• I stand til at sluge oral medicin
• Både kvindelige og mandlige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at undgå graviditet eller imprægnering af en partner (henholdsvis), mens de får medicin og i 120 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Giv skriftligt informeret samtykke
• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)
• Villig til at levere obligatorisk væv og blod til korrelative forskningsformål
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: Behandlingen kan ikke påbegyndes før tilmelding til genbehandlingsfasen og vil ideelt set begynde =< 7 dage efter tilmelding til genbehandlingsfasen

• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: Stoppet den indledende behandling med pembrolizumab og binimetinib efter opnåelse af et investigator-bestemt bekræftet komplet respons (CR) i henhold til RECIST 1.1, og:

  • Blev behandlet i mindst 24 uger med pembrolizumab og binimetinib før afbrydelse af behandlingen
  • Modtaget mindst 2 cyklusser med pembrolizumab og binimetinib efter den dato, hvor den oprindelige CR blev erklæret ELLER
  • Havde stabil sygdom (SD), partiel respons (PR) eller CR og stoppede behandlingen med pembrolizumab og binimetinib efter 24 måneders undersøgelsesbehandling af andre årsager end sygdomsprogression eller intolerabilitet
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: ECOG-ydelsesstatus (PS) 0 eller 1
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (skal være >= 7 dage efter seneste transfusion) (opnået =< 14 dage før genregistrering)
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 eller >= 1,5 X 10^9/L (opnået =< 14 dage før genregistrering)
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: Trombocyttal >= 100.000/mm^3 eller >= 100 X 10^9/L (skal være >= 7 dage efter seneste transfusion) (opnået =< 14 dage før genregistrering)
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået =< 14 dage før genregistrering)
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) =< 2,5 x ULN eller =< 5 x ULN for patienter med levermetastaser (opnået =< 14 dage før genregistrering)
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beregnet kreatininclearance skal være >= 50 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen (opnået =< 14 dage før genregistrering)
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia ( opnået =< 14 dage før genregistrering)
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest =< 72 timer før genregistrering
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: Kvinder eller mænd i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge passende præventionsmetoder eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: Oplevede en investigator-bestemt bekræftet radiografisk sygdomsprogression efter at have stoppet deres indledende behandling med pembrolizumab og binimetinib

Ekskluderingskriterier:

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der ville blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma ELLER deltog i en undersøgelse af et forsøgsmiddel, modtog undersøgelsesterapi eller brugte et forsøgsudstyr =< 4 uger før registrering
• Immunkompromitterede patienter og patienter med kendt immundefekt; eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden immunsuppressiv terapi =< 7 dage før registrering; BEMÆRK: inhalerede steroider og lavdosis kortikosteroider er tilladt
• Anamnese med aktiv tuberkulose (TB), human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) og/eller aktiv hepatitis C-infektion (f.eks. hepatitis C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] kvalitativ er påvist)
• Modtaget en levende vaccine =< 30 dage før registrering; BEMÆRK: sæsonbestemte influenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Overfølsomhed over for pembrolizumab, binimetinib eller hjælpestoffer af begge lægemidler
• Forudgående anticancerbehandling med et monoklonalt antistof (mAb) =< 4 uger før registrering ELLER manglende restituering (til =< grad 1) fra bivirkninger (AE), der kan tilskrives midler modtaget > 4 uger før registrering
• Forudgående terapi inklusive kemoterapi, målrettet terapi med små molekyler eller strålebehandling =< 2 uger før registrering ELLER manglende restituering (til =< grad 1 eller til baseline) fra bivirkninger (AE), der kan tilskrives midler modtaget > 4 uger før registrering; BEMÆRK: undtagelse for neuropati =< grad 2, hvilket er tilladt
• Enhver læsion i det aktive centralnervesystem (CNS) (dvs. dem med radiografisk ustabile, symptomatiske læsioner) og/eller leptomeningeale metastaser; BEMÆRK: Patienter behandlet med stereotaktisk strålebehandling eller kirurgi er berettigede, hvis der ikke er tegn på CNS-sygdomsprogression >= 4 uger, og patienter skal have fri for kortikosteroidbehandling i >= 3 uger; BEMÆRK: karcinomatøs meningitis er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); BEMÆRK: erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Kendt historie med akut eller kronisk pancreatitis
• Anamnese med eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller prædisponerende faktorer for RVO (f. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Anamnese med retinal degenerativ sygdom
• Historie om Gilberts syndrom
• Anden aktiv malignitet =< 3 år før registrering; UNDTAGELSER: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanotisk hudkræft (tilstrækkelig sårheling er påkrævet før studiestart) eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen; BEMÆRK: hvis der er en historie med tidligere solid tumor malignitet, skal den være behandlet kurativt uden tegn på tilbagefald =< 3 år før registrering

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk specifik kardiovaskulær sygdom, herunder en eller flere af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) =< 6 måneder; ELLER
  • Symptomatisk kronisk hjertesvigt historie eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet < 6 måneder før screening; undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi
• Ukontrolleret arteriel hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtryk >= 100 mmHg trods medicinsk behandling
• Anamnese med neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Planlægger at gå i gang med en ny anstrengende træningsplan efter første dosis studiebehandling; BEMÆRK: Muskulære aktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i betydelige stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under behandling med binimetinib
• Svækkelse af mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdom (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion); BEMÆRK: gastrisk bypass er tilladt
• Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemer osv. .
• Større operation =< 3 uger før registrering eller manglende restitution efter operationen
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: Modtaget enhver form for kræftbehandling siden sidste dosis pembrolizumab
• REGISTRERING AF GENBEHANDLING: Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende investigator