Пембролизумаб и биниметиниб в лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение аденокарциномы молочной железы
• Рецептор эстрогена (ER) и рецептор прогестерона (PR) отрицательный; определяется как ER = < 10% и PR = < 10%, окрашивание с помощью иммуногистохимии (IHC)

• HER2-отрицательный в первичной или метастатической опухолевой ткани определяется как:

  • Иммуногистохимический (IHC) класс 0, определяемый отсутствием наблюдаемого окрашивания или окрашиванием мембраны, которое является неполным и слабым/едва заметным и находится в пределах = < 10% инвазивной опухолевой клетки; ИЛИ
  • IHC 1+ определяется неполным окрашиванием мембраны, которое является слабым/едва заметным и находится в пределах> 10% инвазивной опухолевой клетки; ИЛИ
  • Интенсивность окрашивания IHC Grade 2+ с помощью анализа IHC без амплификации генов ниже; ИЛИ

  • Отсутствие амплификации генов при гибридизации in situ (ISH) на основании:

    • Среднее число копий HER2 для одного зонда < 4,0 сигналов/клетку ИЛИ
    • Соотношение HER2/CEP17 с двумя зондами < 2,0 со средним числом копий HER2 < 4,0 сигналов/клетку
• Для фазы II исследования: =< 3 предшествующих линий лечения в условиях метастазирования текущего рака молочной железы; тем не менее, нет ограничений на количество предшествующих линий терапии в I фазе исследования.
• Измеримое заболевание
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (должно быть >= 7 дней после последнего переливания) (получено =< 14 дней до регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3 или >= 1,5 x 10^9/л (получено = < 14 дней до регистрации)
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 или >= 100 x 10^9/л (должно быть >= 7 дней после последнего переливания) (получено =< 14 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (получено = < 14 дней до регистрации)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) и/или аланинтрансаминаза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН или = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень (получено = < 14 дней до регистрации)
• Креатинин = < 1,5 x ВГН ИЛИ расчетный клиренс креатинина должен быть >= 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (получено = < 14 дней до регистрации)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (получено = < за 14 дней до регистрации)

• Адекватная функция сердца:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50 %, как определено с помощью сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы (эхо)
  • Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс
• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста
• Способен проглотить пероральное лекарство
• Как женщины, так и мужчины с репродуктивным потенциалом должны согласиться избегать беременности или оплодотворения партнера (соответственно) во время приема препарата и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Дать письменное информированное согласие
• Готовы вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)
• Готовы предоставить обязательные ткани и кровь для соответствующих исследовательских целей
• РЕГИСТРАЦИЯ НА ПОВТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ: лечение не может начаться до регистрации на этап повторного лечения и в идеале должно начаться =< 7 дней после регистрации на этап повторного лечения.

• РЕГИСТРАЦИЯ ПОВТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ: Прекращение первоначального лечения пембролизумабом и биниметинибом после достижения установленного исследователем подтвержденного полного ответа (ПО) в соответствии с RECIST 1.1 и:

  • Лечился не менее 24 недель пембролизумабом и биниметинибом перед прекращением терапии.
  • Получил как минимум 2 цикла пембролизумаба и биниметиниба после даты, когда была объявлена ​​первоначальная CR ИЛИ
  • Имели стабильное заболевание (SD), частичный ответ (PR) или CR и прекратили лечение пембролизумабом и биниметинибом через 24 месяца исследуемой терапии по причинам, отличным от прогрессирования заболевания или непереносимости.
• РЕГИСТРАЦИЯ ПОВТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ: статус производительности ECOG (PS) 0 или 1
• РЕГИСТРАЦИЯ ПОВТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ: гемоглобин >= 9,0 г/дл (должно быть >= 7 дней после последнего переливания) (получено =< 14 дней до повторной регистрации)
• ПОВТОРНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ: Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3 или >= 1,5 X 10^9/л (получено =< 14 дней до перерегистрации)
• РЕГИСТРАЦИЯ ПОВТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ: количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 или >= 100 X 10^9/л (должно быть >= 7 дней после последнего переливания) (получено =< 14 дней до повторной регистрации)
• ПОВТОРНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ: Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (получено = < 14 дней до перерегистрации)
• РЕГИСТРАЦИЯ ПОВТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ: Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН или = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень (получено = < 14 дней до перерегистрации)
• РЕГИСТРАЦИЯ ПОВТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ: креатинин = < 1,5 x ВГН ИЛИ расчетный клиренс креатинина должен быть > = 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (получено = < 14 дней до повторной регистрации)
• РЕГИСТРАЦИЯ ПОВТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ: Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов ( получен =< 14 дней до перерегистрации)
• ПОВТОРНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ: Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче =< 72 часов до повторной регистрации.
• РЕГИСТРАЦИЯ НА ПОВТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ: женщины или мужчины детородного возраста должны быть готовы использовать адекватные методы контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальных отношений в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• РЕГИСТРАЦИЯ ПОВТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ: Имели установленное исследователем подтвержденное рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания после прекращения первоначального лечения пембролизумабом и биниметинибом.

Критерий исключения:

• Любое из следующего, поскольку в данном исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию
• Получение любого другого исследуемого препарата, который будет рассматриваться как средство для лечения первичного новообразования ИЛИ участие в исследовании исследуемого препарата, получение исследуемого препарата или использование исследуемого устройства = < 4 недель до регистрации
• Пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты с известным иммунодефицитом; или получающих системную стероидную терапию или любую другую иммуносупрессивную терапию = < 7 дней до регистрации; ПРИМЕЧАНИЕ: разрешены ингаляционные стероиды и низкие дозы кортикостероидов.
• В анамнезе активный туберкулез (ТБ), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный гепатит В (например, реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) и/или активная инфекция гепатита С (например, вирус гепатита С [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] качественно обнаружена)
• Получили живую вакцину =< 30 дней до регистрации; ПРИМЕЧАНИЕ: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу, биниметинибу или любым вспомогательным веществам любого препарата.
• Предшествующая противораковая терапия моноклональными антителами (мАт) = < 4 недель до регистрации ИЛИ невозможность выздоровления (до = < степени 1) от нежелательных явлений (НЯ), связанных с агентами, полученными > 4 недель до регистрации
• Предшествующая терапия, включая химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию = < 2 недель до регистрации ИЛИ невозможность восстановления (до = < степени 1 или до исходного уровня) от нежелательных явлений (НЯ), связанных с агентами, полученными > 4 недель до регистрации; ПРИМЕЧАНИЕ: исключение для невропатии =< степени 2, которая разрешена
• Любое активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) (т. е. с рентгенологически нестабильными симптоматическими поражениями) и/или лептоменингеальные метастазы; ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты, получавшие стереотаксическую лучевую терапию или хирургическое вмешательство, имеют право на участие, если нет признаков прогрессирования заболевания ЦНС >= 4 недель, и пациенты должны отказаться от терапии кортикостероидами в течение >= 3 недель; ПРИМЕЧАНИЕ: карциноматозный менингит исключается независимо от клинической стабильности.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет (т. использование агентов, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); ПРИМЕЧАНИЕ: заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Известный анамнез острого или хронического панкреатита
• История или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или предрасполагающие факторы к ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции)
• История дегенеративного заболевания сетчатки
• История синдрома Жильбера
• Другое активное злокачественное новообразование = < 3 лет до регистрации; ИСКЛЮЧЕНИЯ: адекватно пролеченный немеланотический рак кожи (требуется адекватное заживление ран до включения в исследование) или карцинома in situ шейки матки; ПРИМЕЧАНИЕ: если в анамнезе имеется злокачественная солидная опухоль в анамнезе, она должна быть подвергнута радикальному лечению без признаков рецидива = < 3 лет до регистрации.

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически специфическое сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего:

  • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) = < 6 мес; ИЛИ
  • Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность в анамнезе или текущие признаки клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушения проводимости менее 6 месяцев до скрининга; кроме мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как стойкое повышение систолического артериального давления >= 150 мм рт. ст. или диастолического артериального давления >= 100 мм рт. ст., несмотря на медикаментозное лечение.
• Нервно-мышечные расстройства в анамнезе, связанные с повышением уровня креатинкиназы (КК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
• Планирование приступить к новому режиму интенсивных упражнений после первой дозы исследуемого препарата; ПРИМЕЧАНИЕ: во время лечения биметинибом следует избегать мышечной активности, такой как интенсивные физические упражнения, которые могут привести к значительному повышению уровня КФК в плазме.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки); ПРИМЕЧАНИЕ: обходной желудочный анастомоз разрешен.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарство, социальные/психологические проблемы и т. д. .
• Серьезная операция = < 3 недель до регистрации или невозможность адекватного восстановления после операции
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
• РЕГИСТРАЦИЯ ПОВТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ: Получал противораковое лечение любого типа с момента последней дозы пембролизумаба.
• РЕГИСТРАЦИЯ ПОВТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ: История или текущие данные о любом состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не отвечают интересам субъекта для участия, по мнению лечащего исследователя.