Effet de l'ételcalcétide sur l'hypertrophie cardiaque chez les patients hémodialysés (EtECAR-HD)

Hypothèse et objectifs spécifiques

Dans cet essai multicentrique randomisé, les chercheurs étudieront l'effet de l'ételcalcétide par rapport à l'alfacalcidol sur l'hypertrophie ventriculaire gauche et la fibrose chez les patients hémodialysés atteints d'hyperparathyroïdie secondaire (sHPT). L'ételcalcétide est un médicament calcimimétique qui a été approuvé pour le traitement de l'HPT secondaire chez les patients hémodialysés.

Les taux de facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) augmentent tôt dans le développement de l'insuffisance rénale chronique (IRC) et des études récentes ont montré que le FGF23 augmente le développement de l'hypertrophie ventriculaire gauche chez ces patients. Des taux élevés de FGF 23 sont en outre associés à la progression vers une insuffisance rénale terminale, des événements cardiaques et une mortalité toutes causes confondues. Dans les modèles animaux, un blocage du FGF23 améliore l'effet pathologique sur la masse et la fonction ventriculaire gauche. Il a été démontré que la thérapie calcimimétique réduit les taux systémiques de FGF23, tandis que la thérapie à la vitamine D est connue pour élever le FGF23. Cependant, il existe des données limitées sur la pertinence clinique de la modification thérapeutique des taux de FGF23 chez l'homme.

Les chercheurs émettent spécifiquement l'hypothèse que le traitement par l'ételcalcétide améliore les modifications pathologiques de la structure cardiaque chez les patients dialysés atteints de sHPT en supprimant les taux systémiques de FGF23.

Objectif spécifique 1

Dans cet essai, les chercheurs détermineront l'influence de la thérapie calcimimétique sur l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) chez les patients hémodialysés atteints de sHPT : ils réaliseront un essai tête-à-tête testant l'ételcalcétide par rapport au traitement à l'alfacalcidol en plus de la thérapie HPT conventionnelle (liants de phosphate , supplémentation en calcium et si nécessaire substitution en vitamine D ou cinacalcet) pendant 12 mois. L'ételcalcétide ou l'alfacalcidol seront administrés par voie intraveineuse trois fois par semaine après un traitement d'hémodialyse chronique. Le critère d'évaluation principal sera un changement de l'indice de masse ventriculaire gauche (IMVG) qui sera évalué à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRMc) au départ et après 12 mois de traitement. Comme critères d'évaluation secondaires, nous mesurerons les modifications du diamètre auriculaire gauche (LAD), de la fibrose cardiaque (à l'aide de la cartographie T1 et de la contrainte cardiaque), des anomalies du mouvement de la paroi et de la fonction ventriculaire gauche (mesurées par IRMc et échocardiographie), des modifications du FGF 23 sérique et du Klotho soluble. ainsi que des changements dans le proBNP ainsi que les niveaux de troponine T (TnT) avant et après dialyse.

Objectif spécifique 2

La physiopathologie par laquelle des niveaux élevés de FGF 23 peuvent provoquer un remodelage cardiaque n'est toujours pas résolue. Les deux hypothèses majeures proposent soit un effet direct du FGF 23 sur le myocarde, soit un effet principalement dépendant du volume causé par le FGF 23 et la rétention rénale de sodium médiée par Klotho :

• L'équilibre sodé et volumique chez les patients dialysés sans fonction rénale résiduelle est régulé par l'ultrafiltration et non par la manipulation du sodium rénal. Dans cet essai, les chercheurs effectueront une procédure de randomisation stratifiée pour assurer une répartition égale des patients dialysés avec une fonction rénale résiduelle et de ceux qui n'en ont pas dans les deux groupes de traitement.
• De plus, le FGF 23 inhibe directement l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE 2) en tant qu'enzyme centrale du système antifibrotique alternatif rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) et déplace le RAAS vers l'angiotensine II pro-fibrotique. Pour évaluer la suppression de l'ACE 2, nous mesurerons les niveaux d'Ang 1-5 et d'Ang 1-7 par analyse quantitative des métabolites individuels du RAAS à l'aide de la spectrométrie de masse ("empreinte digitale RAAS").

La conception spécifique de cet essai contribuera donc à la compréhension fondamentale du remodelage myocardique médié par le FGF 23.

À la fin de l'essai, deux tests T-50 seront effectués chez chaque patient à partir d'échantillons de sérum congelés existants (un au départ et un à la fin des 12 mois de traitement). La mesure du temps T50 peut évaluer le risque d'un individu de développer une calcification vasculaire