Wpływ etelkalcetydu na przerost mięśnia sercowego u pacjentów hemodializowanych (EtECAR-HD)

Hipoteza i cele szczegółowe

W tym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją badacze zbadają wpływ etelkalcetydu w porównaniu z alfakalcydolem na przerost i zwłóknienie lewej komory u pacjentów hemodializowanych z wtórną nadczynnością przytarczyc (sHPT). Etelkalcetyd jest kalcymimetykiem, który został dopuszczony do leczenia wtórnej HPT u pacjentów hemodializowanych.

Poziomy czynnika wzrostu fibroblastów 23 (FGF23) wzrastają na wczesnym etapie rozwoju przewlekłej choroby nerek (CKD), a ostatnie badania wykazały, że FGF23 zwiększa rozwój przerostu lewej komory u tych pacjentów. Podwyższone poziomy FGF 23 są ponadto związane z postępem do schyłkowej niewydolności nerek, incydentami sercowymi i śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny. W modelach zwierzęcych blokada FGF23 łagodzi patologiczny wpływ na masę i funkcję lewej komory. Wykazano, że terapia kalcymimetyczna zmniejsza ogólnoustrojowe poziomy FGF23, podczas gdy wiadomo, że terapia witaminą D podnosi poziom FGF23. Istnieją jednak ograniczone dane dotyczące klinicznego znaczenia modyfikacji terapeutycznych poziomów FGF23 u ludzi.

Badacze wysuwają w szczególności hipotezę, że leczenie etelkalcetydem łagodzi patologiczne zmiany w strukturze serca u dializowanych pacjentów z sHPT poprzez supresję ogólnoustrojowych poziomów FGF23.

Cel szczegółowy 1

W tym badaniu badacze określą wpływ terapii kalcymimetycznej na przerost lewej komory (LVH) u pacjentów hemodializowanych z sHPT: Przeprowadzą dwugłowe badanie porównujące leczenie etelkalcetydem w porównaniu z leczeniem alfakalcydolem oprócz konwencjonalnej terapii HPT (środki wiążące fosforany suplementacja wapnia i, jeśli to konieczne, substytucja witaminy D lub cynakalcetu) przez 12 miesięcy. Etelkalcetyd lub alfakalcydol będą podawane dożylnie trzy razy w tygodniu po przewlekłej hemodializie. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie zmiana wskaźnika masy lewej komory (LVMI), która zostanie oceniona za pomocą obrazowania rezonansu magnetycznego serca (cMRI) na początku leczenia i po 12 miesiącach leczenia. Jako drugorzędowe punkty końcowe będziemy mierzyć zmiany w średnicy lewego przedsionka (LAD), zwłóknienie serca (za pomocą mapowania T1 i napięcia mięśnia sercowego), nieprawidłowości ruchomości ścian i funkcji lewej komory (mierzone w cMRI i echokardiografii), zmiany w surowicy FGF 23 i rozpuszczalnego Klotho a także zmiany proBNP oraz stężenia troponiny T (TnT) przed i po dializie.

Cel szczegółowy 2

Patofizjologia, dzięki której podwyższone poziomy FGF 23 mogą powodować przebudowę serca, jest nadal nierozwiązana. Dwie główne hipotezy proponują albo bezpośredni wpływ FGF 23 na mięsień sercowy, albo głównie efekt zależny od objętości spowodowany przez FGF 23 i Klotho, w których pośredniczy retencja sodu w nerkach:

• Równowaga sodowa i objętościowa u pacjentów dializowanych bez resztkowej czynności nerek jest regulowana przez ultrafiltrację, a nie przez nerkową obróbkę sodu. W tym badaniu badacze przeprowadzą procedurę randomizacji warstwowej, aby zapewnić równą dystrybucję dializowanych pacjentów z resztkową czynnością nerek i tych bez niej w obu leczonych grupach.
• Dodatkowo, FGF 23 bezpośrednio hamuje enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE 2) jako centralny enzym alternatywnego układu renina-angiotensyna-aldosteron przeciwzwłóknieniowy (RAAS) i przesuwa RAAS w kierunku profibrotycznej angiotensyny II. Aby ocenić supresję ACE 2, zmierzymy poziomy Ang 1-5 i Ang 1-7 poprzez analizę ilościową poszczególnych metabolitów RAAS przy użyciu spektrometrii mas („odcisk palca RAAS”).

Specyficzny projekt tej próby przyczyni się zatem do fundamentalnego zrozumienia przebudowy mięśnia sercowego, w której pośredniczy FGF 23.

Po zakończeniu badania u każdego pacjenta zostaną wykonane dwa testy T-50 z istniejących próbek zamrożonej surowicy (jeden na początku badania i jeden na koniec 12-miesięcznego leczenia). Pomiar czasu T50 może ocenić indywidualne ryzyko rozwoju zwapnienia naczyń