Влияние этелкальцида на гипертрофию сердца у пациентов, находящихся на гемодиализе (EtECAR-HD)

Гипотеза и конкретные цели

В этом рандомизированном многоцентровом исследовании исследователи изучат влияние этелкальцида по сравнению с альфакальцидолом на гипертрофию и фиброз левого желудочка у пациентов, находящихся на гемодиализе, с вторичным гиперпаратиреозом (вГПТ). Этелкальцид — кальцимиметик, одобренный для лечения вторичного ГПТ у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Уровни фактора роста фибробластов 23 (FGF23) повышаются на ранней стадии развития хронической болезни почек (ХБП), и недавние исследования показали, что FGF23 увеличивает развитие гипертрофии левого желудочка у этих пациентов. Повышенные уровни FGF 23 дополнительно связаны с прогрессированием терминальной стадии почечной недостаточности, сердечными событиями и смертностью от всех причин. В моделях на животных блокада FGF23 ослабляет патологический эффект на массу и функцию левого желудочка. Было показано, что кальцимиметическая терапия снижает системные уровни FGF23, в то время как терапия витамином D повышает уровень FGF23. Однако данные о клинической значимости терапевтической модификации уровней FGF23 у людей ограничены.

Исследователи специально предполагают, что лечение этелкальцетидом улучшает патологические изменения в структуре сердца у диализных пациентов с вГПТ за счет подавления системных уровней FGF23.

Конкретная цель 1

В этом испытании исследователи определят влияние кальцимиметической терапии на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) у гемодиализных пациентов с вГПТ: они проведут испытание «голова-2-голова», в котором будут тестироваться лечение этелкальцидидом по сравнению с лечением альфакальцидолом поверх обычной терапии ГПТ (связывающие фосфаты , добавка кальция и, при необходимости, заместительная терапия витамином D или цинакалцетом) в течение 12 месяцев. Этелкальцид или альфакальцидол будут вводиться внутривенно три раза в неделю после лечения хроническим гемодиализом. Первичной конечной точкой будет изменение индекса массы левого желудочка (ИММЛЖ), которое будет оцениваться с помощью магнитно-резонансной томографии сердца (кМРТ) в начале исследования и через 12 месяцев лечения. В качестве вторичных конечных точек мы будем измерять изменения диаметра левого предсердия (LAD), сердечного фиброза (с использованием Т1-картирования и сердечной деформации), аномалий движения стенок и функции левого желудочка (измеряемых с помощью МРТ и эхокардиографии), изменений сывороточного FGF 23 и растворимого Клото. уровни, а также изменения про-МНП, а также уровни тропонина Т (ТнТ) до и после диализа.

Конкретная цель 2

Патофизиология, с помощью которой повышенные уровни FGF 23 могут вызывать ремоделирование сердца, до сих пор не решена. Две основные гипотезы предполагают либо прямое влияние FGF 23 на миокард, либо эффект, преимущественно зависящий от объема, вызванный FGF 23 и опосредованной Клото задержкой натрия в почках:

• Баланс натрия и объема у диализных пациентов без остаточной функции почек регулируется ультрафильтрацией, а не почечной обработкой натрия. В этом испытании исследователи проведут процедуру стратифицированной рандомизации, чтобы обеспечить равное распределение диализных пациентов с остаточной функцией почек и пациентов без нее в обеих группах лечения.
• Кроме того, FGF 23 непосредственно ингибирует ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ 2) как центральный фермент антифибротической альтернативной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и сдвигает РААС в сторону профибротического ангиотензина II. Чтобы оценить подавление ACE 2, мы будем измерять уровни Ang 1-5 и Ang 1-7 путем количественного анализа отдельных метаболитов РААС с использованием масс-спектрометрии («отпечаток RAAS»).

Таким образом, конкретный дизайн этого исследования будет способствовать фундаментальному пониманию опосредованного FGF 23 ремоделирования миокарда.

После завершения исследования у каждого пациента будут проведены два теста Т-50 из существующих замороженных образцов сыворотки (один в начале исследования и один в конце 12 месяцев лечения). Измерение времени T50 может оценить индивидуальный риск развития сосудистой кальцификации.