Efecto de la etelcalcetida sobre la hipertrofia cardíaca en pacientes en hemodiálisis (EtECAR-HD)

Hipótesis y objetivos específicos

En este ensayo multicéntrico aleatorizado, los investigadores estudiarán el efecto de etelcalcetide en comparación con alfacalcidol sobre la hipertrofia y fibrosis ventricular izquierda en pacientes en hemodiálisis con hiperparatiroidismo secundario (sHPT). Etelcalcetida es un fármaco calcimimético que ha sido aprobado para el tratamiento del HPT secundario en pacientes en hemodiálisis.

Los niveles del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) aumentan de forma temprana en el desarrollo de la enfermedad renal crónica (ERC) y estudios recientes han demostrado que el FGF23 aumenta el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda en estos pacientes. Los niveles elevados de FGF 23 se asocian además con la progresión a enfermedad renal en etapa terminal, eventos cardíacos y mortalidad por todas las causas. En modelos animales, un bloqueo de FGF23 mejora el efecto patológico sobre la función y la masa del ventrículo izquierdo. Se ha demostrado que la terapia con calciomiméticos reduce los niveles sistémicos de FGF23, mientras que se sabe que la terapia con vitamina D eleva el FGF23. Sin embargo, hay datos limitados sobre la relevancia clínica de la modificación terapéutica de los niveles de FGF23 en humanos.

Los investigadores plantean específicamente la hipótesis de que el tratamiento con etelcalcetide mejora los cambios patológicos en la estructura cardíaca en pacientes en diálisis con sHPT mediante la supresión de los niveles sistémicos de FGF23.

Objetivo específico 1

En este ensayo, los investigadores determinarán la influencia de la terapia calcimimética sobre la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en pacientes en hemodiálisis con sHPT: realizarán un ensayo cabeza a cabeza para evaluar el tratamiento con etelcalcetida frente a alfacalcidol además de la terapia HPT convencional (quelantes de fosfato , suplemento de calcio y si es necesario sustitución de vitamina D o cinacalcet) durante 12 meses. Etelcalcetida o alfacalcidol se administrarán por vía intravenosa tres veces por semana después del tratamiento de hemodiálisis crónica. El criterio principal de valoración será un cambio en el índice de masa ventricular izquierda (LVMI) que se evaluará mediante imágenes de resonancia magnética cardíaca (cMRI) al inicio del estudio y después de 12 meses de tratamiento. Como criterios de valoración secundarios, mediremos los cambios en el diámetro de la aurícula izquierda (LAD), la fibrosis cardíaca (mediante el mapeo T1 y la tensión cardíaca), las anomalías del movimiento de la pared y la función del ventrículo izquierdo (medidas en cMRI y ecocardiografía), cambios en el FGF 23 sérico y Klotho soluble así como los cambios en proBNP, así como los niveles de troponina T (TnT) antes y después de la diálisis.

Objetivo específico 2

La fisiopatología por la cual los niveles elevados de FGF 23 pueden causar remodelación cardíaca aún no está resuelta. Las dos hipótesis principales proponen un efecto directo del FGF 23 sobre el miocardio o un efecto predominantemente dependiente del volumen causado por el FGF 23 y la retención renal de sodio mediada por Klotho:

• El balance de sodio y volumen en pacientes en diálisis sin función renal residual está regulado por ultrafiltración y no por manejo renal de sodio. En este ensayo, los investigadores realizarán un procedimiento de aleatorización estratificado para garantizar una distribución equitativa de los pacientes en diálisis con función renal residual y los que no la tienen en ambos grupos de tratamiento.
• Además, FGF 23 inhibe directamente la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE 2) como la enzima central del sistema alternativo antifibrótico renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) y cambia el RAAS hacia la angiotensina II profibrótica. Para evaluar la supresión de ACE 2, mediremos los niveles de Ang 1-5 y Ang 1-7 mediante un análisis cuantitativo de los metabolitos individuales del RAAS utilizando espectrometría de masas ("huella dactilar RAAS").

Por lo tanto, el diseño específico de este ensayo contribuirá a la comprensión fundamental de la remodelación miocárdica mediada por FGF 23.

Después de completar el ensayo, se realizarán dos pruebas T-50 en cada paciente a partir de muestras de suero congeladas existentes (una al inicio y otra al final de los 12 meses de tratamiento). La medición del tiempo T50 puede evaluar el riesgo de un individuo para el desarrollo de calcificación vascular