Effect van Etelcalcetide op cardiale hypertrofie bij hemodialysepatiënten (EtECAR-HD)

Hypothese en specifieke doelstellingen

In deze gerandomiseerde multicenter studie zullen de onderzoekers het effect bestuderen van etelcalcetide in vergelijking met alfacalcidol op linkerventrikelhypertrofie en fibrose bij hemodialysepatiënten met secundaire hyperparathyroïdie (sHPT). Etelcalcetide is een calcimimeticum dat is goedgekeurd voor de behandeling van secundaire HPT bij hemodialysepatiënten.

De niveaus van fibroblastgroeifactor 23 (FGF23) stijgen vroeg in de ontwikkeling van chronische nierziekte (CKD) en recente onderzoeken hebben aangetoond dat FGF23 de ontwikkeling van linkerventrikelhypertrofie bij deze patiënten verhoogt. Verhoogde FGF 23-spiegels worden verder in verband gebracht met progressie naar nierziekte in het eindstadium, cardiale gebeurtenissen en mortaliteit door alle oorzaken. In diermodellen verbetert een blokkade van FGF23 het pathologische effect op de massa en functie van de linkerventrikel. Van calcimimetische therapie is aangetoond dat het de systemische FGF23-waarden verlaagt, terwijl bekend is dat vitamine D-therapie FGF23 verhoogt. Er zijn echter beperkte gegevens over de klinische relevantie van therapeutische modificatie van FGF23-spiegels bij mensen.

De onderzoekers veronderstellen specifiek dat behandeling met etelcalcetide pathologische veranderingen in de hartstructuur verbetert bij dialysepatiënten met sHPT door onderdrukking van systemische FGF23-spiegels.

Specifiek doel 1

In deze studie zullen de onderzoekers de invloed bepalen van calcimimetische therapie op linkerventrikelhypertrofie (LVH) bij hemodialysepatiënten met sHPT: ze zullen een head-2-head trial uitvoeren waarin behandeling met etelcalcetide versus alfacalcidol wordt getest bovenop conventionele HPT-therapie (fosfaatbinders). , calciumsuppletie en indien nodig vitamine D-substitutie of cinacalcet) gedurende 12 maanden. Etelcalcetide of alfacalcidol zal driemaal per week intraveneus worden toegediend na chronische hemodialysebehandeling. Het primaire eindpunt is een verandering in de linkerventrikelmassa-index (LVMI) die zal worden beoordeeld met behulp van cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (cMRI) bij baseline en na 12 maanden behandeling. Als secundaire eindpunten zullen we veranderingen meten in de diameter van het linker atrium (LAD), cardiale fibrose (met behulp van T1-mapping en cardiale overbelasting), afwijkingen in wandbewegingen en linkerventrikelfunctie (gemeten in cMRI en echocardiografie), veranderingen in serum FGF 23 en oplosbare Klotho niveaus evenals veranderingen in proBNP evenals pre- en postdialyse troponine T (TnT) niveaus.

Specifiek doel 2

De pathofysiologie waardoor verhoogde FGF 23-niveaus cardiale remodellering kunnen veroorzaken, is nog steeds niet opgelost. De twee belangrijkste hypothesen stellen een direct effect van FGF 23 op het myocard voor of een overwegend volume-afhankelijk effect veroorzaakt door door FGF 23 en Klotho gemedieerde natriumretentie in de nieren:

• De natrium- en volumebalans bij dialysepatiënten zonder restnierfunctie wordt gereguleerd door ultrafiltratie en niet door natriumbehandeling via de nieren. In dit onderzoek zullen de onderzoekers een gestratificeerde randomisatieprocedure uitvoeren om te zorgen voor een gelijke verdeling van dialysepatiënten met en dialysepatiënten zonder restnierfunctie in beide behandelingsgroepen.
• Bovendien remt FGF 23 direct angiotensine-converterend enzym 2 (ACE 2) als het centrale enzym van het antifibrotische alternatieve renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) en verschuift het RAAS naar het profibrotische angiotensine II. Om de onderdrukking van ACE 2 te beoordelen, zullen we Ang 1-5- en Ang 1-7-niveaus meten door kwantitatieve analyse van de individuele metabolieten van de RAAS met behulp van massaspectrometrie ("RAAS-vingerafdruk").

Het specifieke ontwerp van deze studie zal daarom bijdragen aan het fundamentele begrip van FGF 23-gemedieerde myocardiale remodellering.

Na voltooiing van het onderzoek zullen bij elke patiënt twee T-50-testen worden uitgevoerd van bestaande ingevroren serummonsters (één bij baseline en één aan het einde van 12 maanden behandeling). De meting van de T50-tijd kan het risico van een individu voor de ontwikkeling van vasculaire calcificatie evalueren