Účinek etelkalcetidu na srdeční hypertrofii u hemodialyzovaných pacientů (EtECAR-HD)

Hypotéza a konkrétní cíle

V této randomizované multicentrické studii budou výzkumníci studovat účinek etelkalcetidu ve srovnání s alfakalcidolem na hypertrofii levé komory a fibrózu u hemodialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou (sHPT). Etelkalcetid je kalcimimetický lék, který byl schválen pro léčbu sekundární HPT u hemodialyzovaných pacientů.

Hladiny fibroblastového růstového faktoru 23 (FGF23) stoupají časně při rozvoji chronického onemocnění ledvin (CKD) a nedávné studie ukázaly, že FGF23 u těchto pacientů zvyšuje rozvoj hypertrofie levé komory. Zvýšené hladiny FGF23 jsou dále spojeny s progresí do konečného stádia onemocnění ledvin, srdečními příhodami a mortalitou ze všech příčin. Na zvířecích modelech blokáda FGF23 zlepšuje patologický účinek na hmotu a funkci levé komory. Bylo prokázáno, že kalcimimetická terapie snižuje systémové hladiny FGF23, zatímco je známo, že terapie vitaminem D zvyšuje FGF23. Existují však omezené údaje o klinickém významu terapeutické modifikace hladin FGF23 u lidí.

Výzkumníci specificky předpokládají, že léčba etelkalcetidem zlepšuje patologické změny ve struktuře srdce u dialyzovaných pacientů s sHPT supresí systémových hladin FGF23.

Konkrétní cíl 1

V této studii vyšetřovatelé určí vliv kalcimimetické terapie na hypertrofii levé komory (LVH) u hemodialyzovaných pacientů s sHPT: Provedou 2hlavou studii testující léčbu etelkalcetidem vs. alfakalcidolem vedle konvenční terapie HPT (vazače fosfátů suplementace vápníkem a v případě potřeby substituce vitaminu D nebo cinakalcet) po dobu 12 měsíců. Etelkalcetid nebo alfakalcidol budou podávány intravenózně třikrát týdně po chronické hemodialýze. Primárním koncovým bodem bude změna v indexu hmotnosti levé komory (LVMI), která bude hodnocena pomocí zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (cMRI) na začátku a po 12 měsících léčby. Jako sekundární koncové body budeme měřit změny v průměru levé síně (LAD), srdeční fibrózu (pomocí mapování T1 a srdečního napětí), abnormality pohybu stěny a funkce levé komory (měřeno pomocí cMRI a echokardiografie), změny sérového FGF 23 a solubilního Klotho Hladiny troponinu T (TnT) před a po dialýze.

Konkrétní cíl 2

Patofyziologie, kterou mohou zvýšené hladiny FGF 23 způsobit srdeční remodelaci, stále není vyřešena. Dvě hlavní hypotézy navrhují buď přímý účinek FGF 23 na myokard, nebo převážně objemově závislý účinek způsobený FGF 23 a Klotho zprostředkovanou renální retencí sodíku:

• Rovnováha sodíku a objemu u dialyzovaných pacientů bez reziduální funkce ledvin je regulována ultrafiltrací, nikoli manipulací se sodíkem ledvinami. V této studii výzkumníci provedou stratifikovanou randomizační proceduru, aby zajistili rovnoměrné rozdělení dialyzovaných pacientů s reziduální renální funkcí a pacientů bez v obou léčebných skupinách.
• Navíc FGF 23 přímo inhibuje angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE 2) jako centrální enzym antifibrotického alternativního systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a posouvá RAAS směrem k profibrotickému Angiotenzinu II. Pro posouzení suprese ACE 2 budeme měřit hladiny Ang 1-5 a Ang 1-7 pomocí kvantitativní analýzy jednotlivých metabolitů RAAS pomocí hmotnostní spektrometrie ("RAAS fingerprint").

Specifický design této studie proto přispěje k základnímu pochopení remodelace myokardu zprostředkované FGF 23.

Po dokončení studie budou u každého pacienta provedeny dva testy T-50 ze stávajících vzorků zmrazeného séra (jeden na začátku a jeden na konci 12 měsíců léčby). Měřením T50-time lze vyhodnotit individuální riziko rozvoje vaskulární kalcifikace