Effekt av Etelcalcetide på hjärthypertrofi hos hemodialyspatienter (EtECAR-HD)

Hypotes och specifika mål

I denna randomiserade multicenterstudie kommer utredarna att studera effekten av etelcalcetid i jämförelse med alfacalcidol på vänsterkammarhypertrofi och fibros hos hemodialyspatienter med sekundär hyperparatyreoidism (sHPT). Etelcalcetide är ett kalcimimetiskt läkemedel som har godkänts för behandling av sekundär HPT hos hemodialyspatienter.

Nivåerna av fibroblasttillväxtfaktor 23 (FGF23) stiger tidigt i utvecklingen av kronisk njursjukdom (CKD) och nyare studier har visat att FGF23 ökar utvecklingen av vänsterkammarhypertrofi hos dessa patienter. Förhöjda FGF 23-nivåer är vidare associerade med progression till njursjukdom i slutstadiet, hjärthändelser och dödlighet av alla orsaker. I djurmodeller förbättrar en blockad av FGF23 den patologiska effekten på vänster ventrikulär massa och funktion. Kalcimimetisk terapi har visat sig minska systemiska FGF23-nivåer, medan D-vitaminbehandling är känd för att höja FGF23. Det finns dock begränsade data om den kliniska relevansen av terapeutisk modifiering av FGF23-nivåer hos människor.

Utredarna antar specifikt att behandling med etelcalcetide förbättrar patologiska förändringar i hjärtstrukturen hos dialyspatienter med sHPT genom undertryckande av systemiska FGF23-nivåer.

Specifikt mål 1

I denna studie kommer utredarna att bestämma inverkan av kalcimimetisk terapi på vänsterkammarhypertrofi (LVH) hos hemodialyspatienter med sHPT: De kommer att utföra en huvud-2-huvudstudie som testar etelcalcetid vs. alfacalcidolbehandling utöver konventionell HPT-terapi (fosfatbindare) , kalciumtillskott och vid behov vitamin D-substitution eller cinacalcet) i 12 månader. Etelcalcetide eller alfacalcidol kommer att administreras intravenöst tre gånger i veckan efter kronisk hemodialysbehandling. Den primära slutpunkten kommer att vara en förändring i vänsterkammars massindex (LVMI) som kommer att bedömas med hjälp av magnetisk resonanstomografi (cMRI) vid baslinjen och efter 12 månaders behandling. Som sekundära slutpunkter kommer vi att mäta förändringar i vänster förmaksdiameter (LAD), hjärtfibros (med hjälp av T1-kartläggning och hjärtbelastning), väggrörelseavvikelser och vänsterkammarfunktion (mätt i cMRI och ekokardiografi), förändringar i serum FGF 23 och löslig Klotho nivåer samt förändringar i proBNP samt troponin T (TnT)-nivåer före och efter dialys.

Specifikt mål 2

Den patofysiologi genom vilken förhöjda FGF 23-nivåer kan orsaka hjärtremodellering är fortfarande olöst. De två huvudhypoteserna föreslår antingen en direkt effekt av FGF 23 på myokardiet eller en övervägande volymberoende effekt orsakad av FGF 23 och Klotho-medierad renal natriumretention:

• Natrium- och volymbalans hos dialyspatienter utan kvarvarande njurfunktion regleras av ultrafiltrering och inte av njurnatriumhantering. I denna studie kommer utredarna att utföra en stratifierad randomiseringsprocedur för att säkerställa en jämn fördelning av dialyspatienter med kvarvarande njurfunktion och patienter utan i båda behandlingsgrupperna.
• Dessutom hämmar FGF 23 direkt angiotensinomvandlande enzym 2 (ACE 2) som det centrala enzymet i det antifibrotiska alternativa renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) och flyttar RAAS mot det profibrotiska angiotensin II. För att bedöma suppression av ACE 2 kommer vi att mäta Ang 1-5 och Ang 1-7 nivåer genom kvantitativ analys av de individuella metaboliterna av RAAS med masspektrometri ("RAAS fingerprint").

Den specifika utformningen av denna studie kommer därför att bidra till den grundläggande förståelsen av FGF 23-medierad myokardremodellering.

Efter avslutad studie kommer två T-50-test att utföras på varje patient från befintliga frysta serumprover (ett vid baslinjen och ett i slutet av 12 månaders behandling). Mätningen av T50-tiden kan utvärdera en individs risk för utveckling av vaskulär förkalkning