Wirkung von Etelcalcetid auf die Herzhypertrophie bei Hämodialysepatienten (EtECAR-HD)

Hypothese und spezifische Ziele

In dieser randomisierten multizentrischen Studie werden die Forscher die Wirkung von Etelcalcetid im Vergleich zu Alfacalcidol auf linksventrikuläre Hypertrophie und Fibrose bei Hämodialysepatienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus (sHPT) untersuchen. Etelcalcetid ist ein Calcimimetikum, das für die Behandlung von sekundärer HPT bei Hämodialysepatienten zugelassen ist.

Die Spiegel des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF23) steigen früh in der Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), und neuere Studien haben gezeigt, dass FGF23 die Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie bei diesen Patienten verstärkt. Erhöhte FGF 23 -Spiegel sind ferner mit dem Fortschreiten einer Nierenerkrankung im Endstadium, kardialen Ereignissen und Gesamtmortalität assoziiert. In Tiermodellen verbessert eine Blockade von FGF23 die pathologische Wirkung auf linksventrikuläre Masse und Funktion. Es wurde gezeigt, dass eine Calcimimetika-Therapie die systemischen FGF23-Spiegel senkt, während eine Vitamin-D-Therapie bekanntermaßen FGF23 erhöht. Es gibt jedoch begrenzte Daten zur klinischen Relevanz einer therapeutischen Modifikation der FGF23-Spiegel beim Menschen.

Die Forscher stellen insbesondere die Hypothese auf, dass die Behandlung mit Etelcalcetid pathologische Veränderungen der Herzstruktur bei Dialysepatienten mit sHPT durch Unterdrückung der systemischen FGF23-Spiegel verbessert.

Konkretes Ziel 1

In dieser Studie werden die Forscher den Einfluss einer Calcimimetika-Therapie auf die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) bei Hämodialysepatienten mit sHPT bestimmen: Sie werden eine Kopf-2-Kopf-Studie durchführen, in der die Behandlung mit Etelcalcetid vs. Alfacalcidol zusätzlich zur konventionellen HPT-Therapie (Phosphatbinder) getestet wird , Kalziumsupplementierung und ggf. Vitamin-D-Substitution oder Cinacalcet) für 12 Monate. Etelcalcetid oder Alfacalcidol werden nach einer chronischen Hämodialysebehandlung dreimal pro Woche intravenös verabreicht. Der primäre Endpunkt wird eine Veränderung des linksventrikulären Massenindex (LVMI) sein, die mittels kardialer Magnetresonanztomographie (cMRT) zu Studienbeginn und nach 12 Behandlungsmonaten beurteilt wird. Als sekundäre Endpunkte messen wir Veränderungen des linken Vorhofdurchmessers (LAD), Herzfibrose (unter Verwendung von T1-Mapping und Herzbelastung), Wandbewegungsanomalien und linksventrikuläre Funktion (gemessen in cMRI und Echokardiographie), Veränderungen im Serum FGF 23 und lösliches Klotho sowie Änderungen des proBNP-Spiegels und des Troponin T (TnT)-Spiegels vor und nach der Dialyse.

Konkretes Ziel 2

Die Pathophysiologie, durch die erhöhte FGF 23 -Spiegel Herzumbau verursachen können, ist noch ungelöst. Die beiden Haupthypothesen schlagen entweder eine direkte Wirkung von FGF 23 auf das Myokard oder eine vorwiegend volumenabhängige Wirkung vor, die durch FGF 23 und Klotho-vermittelte renale Natriumretention verursacht wird:

• Der Natrium- und Volumenhaushalt bei Dialysepatienten ohne Restnierenfunktion wird durch Ultrafiltration und nicht durch die renale Natriumhandhabung reguliert. In dieser Studie führen die Prüfärzte ein stratifiziertes Randomisierungsverfahren durch, um eine gleichmäßige Verteilung von Dialysepatienten mit Restnierenfunktion und solchen ohne Nierenfunktion in beiden Behandlungsgruppen sicherzustellen.
• Darüber hinaus hemmt FGF 23 direkt das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE 2) als zentrales Enzym des antifibrotischen alternativen Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und verschiebt das RAAS in Richtung des profibrotischen Angiotensin II. Um die Unterdrückung von ACE 2 zu beurteilen, messen wir die Ang 1-5- und Ang 1-7-Spiegel durch quantitative Analyse der einzelnen Metaboliten des RAAS unter Verwendung von Massenspektrometrie ("RAAS-Fingerabdruck").

Das spezifische Design dieser Studie wird daher zum grundlegenden Verständnis des durch FGF 23 vermittelten myokardialen Umbaus beitragen.

Nach Abschluss der Studie werden bei jedem Patienten zwei T-50-Tests aus vorhandenen gefrorenen Serumproben durchgeführt (einer zu Studienbeginn und einer am Ende der 12-monatigen Behandlung). Die Messung der T50-Zeit kann das individuelle Risiko für die Entwicklung einer Gefäßverkalkung abschätzen