Efeito do Etelcalcetido na Hipertrofia Cardíaca em Pacientes em Hemodiálise (EtECAR-HD)

Hipótese e objetivos específicos

Neste estudo multicêntrico randomizado, os investigadores estudarão o efeito do etelcalcetido em comparação com o alfacalcidol na hipertrofia e fibrose ventricular esquerda em pacientes em hemodiálise com hiperparatireoidismo secundário (sHPT). O etelcalcetido é um fármaco calcimimético aprovado para o tratamento do HPT secundário em pacientes em hemodiálise.

Os níveis do fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) aumentam precocemente no desenvolvimento da doença renal crônica (DRC) e estudos recentes mostraram que o FGF23 aumenta o desenvolvimento da hipertrofia ventricular esquerda nesses pacientes. Níveis elevados de FGF 23 estão ainda associados à progressão para doença renal terminal, eventos cardíacos e mortalidade por todas as causas. Em modelos animais, um bloqueio de FGF23 melhora o efeito patológico na massa e função ventricular esquerda. Foi demonstrado que a terapia calcimimética reduz os níveis sistêmicos de FGF23, enquanto a terapia com vitamina D eleva o FGF23. No entanto, existem dados limitados sobre a relevância clínica da modificação terapêutica dos níveis de FGF23 em humanos.

Os investigadores levantaram a hipótese específica de que o tratamento com etelcalcetido melhora as alterações patológicas na estrutura cardíaca em pacientes em diálise com sHPT pela supressão dos níveis sistêmicos de FGF23.

Objetivo específico 1

Neste estudo, os investigadores determinarão a influência da terapia calcimimética na hipertrofia ventricular esquerda (LVH) em pacientes em hemodiálise com sHPT: Eles realizarão um teste head-2-head testando o tratamento com etelcalcetido vs. , suplementação de cálcio e se necessário substituição de vitamina D ou cinacalcete) por 12 meses. Etelcalcetido ou alfacalcidol serão administrados por via intravenosa três vezes por semana após o tratamento crônico de hemodiálise. O ponto final primário será uma alteração no índice de massa ventricular esquerda (LVMI) que será avaliada por ressonância magnética cardíaca (cMRI) no início e após 12 meses de tratamento. Como desfechos secundários, mediremos alterações no diâmetro do átrio esquerdo (LAD), fibrose cardíaca (usando mapeamento T1 e tensão cardíaca), anormalidades da motilidade da parede e função ventricular esquerda (medida em cMRI e ecocardiografia), alterações no soro FGF 23 e Klotho solúvel níveis, bem como alterações no proBNP, bem como nos níveis de troponina T (TnT) pré e pós-diálise.

Objetivo específico 2

A fisiopatologia pela qual níveis elevados de FGF 23 podem causar remodelamento cardíaco ainda não foi resolvida. As duas principais hipóteses propõem um efeito direto do FGF 23 no miocárdio ou um efeito predominantemente dependente do volume causado pelo FGF 23 e pela retenção renal de sódio mediada por Klotho:

• O equilíbrio de sódio e volume em pacientes em diálise sem função renal residual é regulado por ultrafiltração e não pelo manuseio renal de sódio. Neste estudo, os investigadores realizarão um procedimento de randomização estratificada para garantir uma distribuição igualitária de pacientes em diálise com função renal residual e sem função renal em ambos os grupos de tratamento.
• Além disso, o FGF 23 inibe diretamente a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE 2) como a enzima central do sistema alternativo antifibrótico renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) e desvia o RAAS para a pró-fibrótica Angiotensina II. Para avaliar a supressão de ACE 2, mediremos os níveis de Ang 1-5 e Ang 1-7 por análise quantitativa dos metabólitos individuais do RAAS usando espectrometria de massa ("RAAS fingerprint").

O desenho específico deste ensaio contribuirá, portanto, para a compreensão fundamental da remodelação miocárdica mediada pelo FGF 23.

Após a conclusão do estudo, dois testes T-50 serão realizados em cada paciente a partir de amostras de soro congeladas existentes (uma na linha de base e outra no final de 12 meses de tratamento). A medição do tempo T50 pode avaliar o risco de um indivíduo para o desenvolvimento de calcificação vascular