Effekt af Etelcalcetid på hjertehypertrofi hos hæmodialysepatienter (EtECAR-HD)

Hypotese og specifikke mål

I dette randomiserede multicenterforsøg vil efterforskerne undersøge effekten af ​​etelcalcetid sammenlignet med alfacalcidol på venstre ventrikelhypertrofi og fibrose hos hæmodialysepatienter med sekundær hyperparathyroidisme (sHPT). Etelcalcetide er et calcimimetisk lægemiddel, der er godkendt til behandling af sekundær HPT hos hæmodialysepatienter.

Fibroblast vækstfaktor 23 (FGF23) niveauer stiger tidligt i udviklingen af ​​kronisk nyresygdom (CKD), og nyere undersøgelser har vist, at FGF23 øger udviklingen af ​​venstre ventrikulær hypertrofi hos disse patienter. Forhøjede FGF 23-niveauer er yderligere forbundet med progression til nyresygdom i slutstadiet, hjertehændelser og dødelighed af alle årsager. I dyremodeller forbedrer en blokade af FGF23 den patologiske effekt på venstre ventrikelmasse og funktion. Calcimimetisk terapi har vist sig at reducere systemiske FGF23-niveauer, mens D-vitaminbehandling er kendt for at hæve FGF23. Der er dog begrænsede data om den kliniske relevans af terapeutisk modifikation af FGF23-niveauer hos mennesker.

Efterforskerne antager specifikt, at behandling med etelcalcetid forbedrer patologiske ændringer i hjertestrukturen hos dialysepatienter med sHPT ved at undertrykke systemiske FGF23-niveauer.

Specifikt mål 1

I dette forsøg vil efterforskerne bestemme indflydelsen af ​​calcimimetisk terapi på venstre ventrikulær hypertrofi (LVH) hos hæmodialysepatienter med sHPT: De vil udføre et hoved-2-hoved forsøg, der tester etelcalcetid vs. alfacalcidol-behandling oven på konventionel HPT-terapi (phosphatbindere) , calciumtilskud og om nødvendigt D-vitaminsubstitution eller cinacalcet) i 12 måneder. Etelcalcetid eller alfacalcidol vil blive administreret intravenøst ​​tre gange om ugen efter kronisk hæmodialysebehandling. Det primære endepunkt vil være en ændring i venstre ventrikulær masseindeks (LVMI), som vil blive vurderet ved hjælp af cardiac magnetic resonance imaging (cMRI) ved baseline og efter 12 måneders behandling. Som sekundære endepunkter vil vi måle ændringer i venstre atriel diameter (LAD), hjertefibrose (ved hjælp af T1-kortlægning og hjertebelastning), vægbevægelsesabnormaliteter og venstre ventrikelfunktion (målt i cMRI og ekkokardiografi), ændringer i serum FGF 23 og opløselig Klotho niveauer samt ændringer i proBNP samt præ- og postdialyse troponin T (TnT) niveauer.

Specifikt mål 2

Den patofysiologi, hvorved forhøjede FGF 23-niveauer kan forårsage hjerteombygning, er stadig uløst. De to hovedhypoteser foreslår enten en direkte effekt af FGF 23 på myokardiet eller en overvejende volumenafhængig effekt forårsaget af FGF 23 og Klotho-medieret renal natriumretention:

• Natrium- og volumenbalance hos dialysepatienter uden resterende nyrefunktion reguleres af ultrafiltrering og ikke af renal natriumhåndtering. I dette forsøg vil efterforskerne udføre en stratificeret randomiseringsprocedure for at sikre en ligelig fordeling af dialysepatienter med resterende nyrefunktion og patienter uden i begge behandlingsgrupper.
• Derudover hæmmer FGF 23 direkte angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE 2) som det centrale enzym i det antifibrotiske alternative renin-angiotensin-aldosteronsystem (RAAS) og skifter RAAS mod det profibrotiske angiotensin II. For at vurdere suppression af ACE 2 vil vi måle Ang 1-5 og Ang 1-7 niveauer ved kvantitativ analyse af de individuelle metabolitter af RAAS ved hjælp af massespektrometri ("RAAS fingerprint").

Det specifikke design af dette forsøg vil derfor bidrage til den grundlæggende forståelse af FGF 23-medieret myokardie-ombygning.

Efter afslutning af forsøget vil der blive udført to T-50-test i hver patient fra eksisterende frosne serumprøver (en ved baseline og en ved slutningen af ​​12 måneders behandling). Målingen af ​​T50-tiden kan evaluere en persons risiko for udvikling af vaskulær forkalkning