Effekt av Etelcalcetide på hjertehypertrofi hos hemodialysepasienter (EtECAR-HD)

Hypotese og spesifikke mål

I denne randomiserte multisenterstudien vil etterforskerne studere effekten av etelcalcetide sammenlignet med alfacalcidol på venstre ventrikkelhypertrofi og fibrose hos hemodialysepasienter med sekundær hyperparatyreoidisme (sHPT). Etelcalcetide er et kalsimimetisk legemiddel som er godkjent for behandling av sekundær HPT hos hemodialysepasienter.

Nivåene av fibroblastvekstfaktor 23 (FGF23) stiger tidlig i utviklingen av kronisk nyresykdom (CKD) og nyere studier har vist at FGF23 øker utviklingen av venstre ventrikkelhypertrofi hos disse pasientene. Forhøyede FGF 23-nivåer er videre assosiert med progresjon til nyresykdom i sluttstadiet, hjertehendelser og dødelighet av alle årsaker. I dyremodeller forbedrer en blokade av FGF23 den patologiske effekten på venstre ventrikkelmasse og funksjon. Kalsimimetisk terapi har vist seg å redusere systemiske FGF23-nivåer, mens vitamin D-terapi er kjent for å heve FGF23. Det er imidlertid begrenset med data om den kliniske relevansen av terapeutisk modifikasjon av FGF23-nivåer hos mennesker.

Etterforskerne antar spesifikt at behandling med etelcalcetid forbedrer patologiske endringer i hjertestrukturen hos dialysepasienter med sHPT ved å undertrykke systemiske FGF23-nivåer.

Spesifikt mål 1

I denne studien vil etterforskerne bestemme påvirkningen av kalsimimetisk terapi på venstre ventrikkelhypertrofi (LVH) hos hemodialysepasienter med sHPT: De vil utføre en hode-2-hode studie som tester etelcalcetide vs. alfacalcidolbehandling på toppen av konvensjonell HPT-terapi (fosfatbindere) , kalsiumtilskudd og om nødvendig vitamin D-substitusjon eller cinacalcet) i 12 måneder. Etelcalcetide eller alfacalcidol vil bli administrert intravenøst ​​tre ganger per uke etter kronisk hemodialysebehandling. Det primære endepunktet vil være en endring i venstre ventrikkelmasseindeks (LVMI) som vil bli vurdert ved hjelp av hjertemagnetisk resonansavbildning (cMRI) ved baseline og etter 12 måneders behandling. Som sekundære endepunkter vil vi måle endringer i venstre atriediameter (LAD), hjertefibrose (ved hjelp av T1-kartlegging og hjertebelastning), abnormiteter i veggbevegelser og venstre ventrikkelfunksjon (målt i cMRI og ekkokardiografi), endringer i serum FGF 23 og oppløselig Klotho nivåer samt endringer i proBNP så vel som pre- og postdialyse troponin T (TnT) nivåer.

Spesifikt mål 2

Patofysiologien som forhøyede FGF 23-nivåer kan forårsake hjerteremodellering er fortsatt uløst. De to hovedhypotesene foreslår enten en direkte effekt av FGF 23 på myokard eller en overveiende volumavhengig effekt forårsaket av FGF 23 og Klotho-mediert renal natriumretensjon:

• Natrium- og volumbalanse hos dialysepasienter uten gjenværende nyrefunksjon reguleres av ultrafiltrering og ikke av renal natriumhåndtering. I denne studien vil etterforskerne utføre en stratifisert randomiseringsprosedyre for å sikre en lik fordeling av dialysepasienter med gjenværende nyrefunksjon og pasienter uten i begge behandlingsgruppene.
• I tillegg hemmer FGF 23 direkte angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE 2) som det sentrale enzymet i det antifibrotiske alternative renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) og forskyver RAAS mot det profibrotiske angiotensin II. For å vurdere undertrykkelse av ACE 2 vil vi måle Ang 1-5 og Ang 1-7 nivåer ved kvantitativ analyse av de individuelle metabolittene til RAAS ved bruk av massespektrometri ("RAAS fingerprint").

Den spesifikke utformingen av denne studien vil derfor bidra til den grunnleggende forståelsen av FGF 23-mediert myokardremodellering.

Etter fullføring av studien vil to T-50-tester bli utført på hver pasient fra eksisterende frosne serumprøver (en ved baseline og en ved slutten av 12 måneders behandling). Målingen av T50-tiden kan evaluere en persons risiko for utvikling av vaskulær forkalkning