Effetto di Etelcalcetide sull'ipertrofia cardiaca nei pazienti in emodialisi (EtECAR-HD)

Ipotesi e obiettivi specifici

In questo studio multicentrico randomizzato i ricercatori studieranno l'effetto dell'etelcalcetide rispetto all'alfacalcidolo sull'ipertrofia ventricolare sinistra e sulla fibrosi nei pazienti in emodialisi con iperparatiroidismo secondario (sHPT). L'etelcalcetide è un farmaco calcimimetico che è stato approvato per il trattamento dell'HPT secondario nei pazienti in emodialisi.

I livelli del fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23) aumentano precocemente nello sviluppo della malattia renale cronica (CKD) e studi recenti hanno dimostrato che l'FGF23 aumenta lo sviluppo dell'ipertrofia ventricolare sinistra in questi pazienti. Livelli elevati di FGF 23 sono inoltre associati alla progressione verso l'insufficienza renale terminale, gli eventi cardiaci e la mortalità per tutte le cause. Nei modelli animali un blocco di FGF23 migliora l'effetto patologico sulla massa e sulla funzione del ventricolo sinistro. È stato dimostrato che la terapia calcimimetica riduce i livelli sistemici di FGF23, mentre è noto che la terapia con vitamina D aumenta l'FGF23. Tuttavia, esistono dati limitati sulla rilevanza clinica della modificazione terapeutica dei livelli di FGF23 nell'uomo.

I ricercatori ipotizzano specificamente che il trattamento con etelcalcetide migliori i cambiamenti patologici nella struttura cardiaca nei pazienti in dialisi con sHPT mediante la soppressione dei livelli sistemici di FGF23.

Obiettivo specifico 1

In questo studio gli investigatori determineranno l'influenza della terapia calcimimetica sull'ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) nei pazienti in emodialisi con sHPT: eseguiranno uno studio testa a testa testando il trattamento con etelcalcetide vs. , supplementazione di calcio e, se necessario, sostituzione di vitamina D o cinacalcet) per 12 mesi. Etelcalcetide o alfacalcidol saranno somministrati per via endovenosa tre volte alla settimana dopo il trattamento di emodialisi cronica. L'endpoint primario sarà un cambiamento nell'indice di massa ventricolare sinistro (LVMI) che sarà valutato utilizzando la risonanza magnetica cardiaca (cMRI) al basale e dopo 12 mesi di trattamento. Come punti finali secondari misureremo i cambiamenti nel diametro atriale sinistro (LAD), la fibrosi cardiaca (usando la mappatura T1 e lo strain cardiaco), le anomalie del movimento della parete e la funzione ventricolare sinistra (misurata in cMRI ed ecocardiografia), i cambiamenti nel siero FGF 23 e Klotho solubile livelli così come i cambiamenti nei livelli di proBNP così come i livelli di troponina T (TnT) prima e dopo la dialisi.

Obiettivo specifico 2

La fisiopatologia per cui livelli elevati di FGF 23 possono causare il rimodellamento cardiaco è ancora irrisolta. Le due ipotesi principali propongono un effetto diretto dell'FGF 23 sul miocardio o un effetto prevalentemente dipendente dal volume causato dall'FGF 23 e dalla ritenzione renale di sodio mediata da Klotho:

• L'equilibrio del sodio e del volume nei pazienti in dialisi senza funzione renale residua è regolato dall'ultrafiltrazione e non dalla manipolazione renale del sodio. In questo studio i ricercatori eseguiranno una procedura di randomizzazione stratificata per garantire un'equa distribuzione dei pazienti in dialisi con funzionalità renale residua e quelli senza in entrambi i gruppi di trattamento.
• Inoltre, l'FGF 23 inibisce direttamente l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE 2) come enzima centrale del sistema antifibrotico alternativo renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e sposta il RAAS verso l'angiotensina II profibrotica. Per valutare la soppressione dell'ACE 2 misureremo i livelli di Ang 1-5 e Ang 1-7 mediante analisi quantitativa dei singoli metaboliti del RAAS utilizzando la spettrometria di massa ("impronta RAAS").

Il disegno specifico di questo studio contribuirà quindi alla comprensione fondamentale del rimodellamento miocardico mediato da FGF 23.

Dopo il completamento della sperimentazione verranno eseguiti due test T-50 in ciascun paziente da campioni di siero congelato esistenti (uno al basale e uno alla fine dei 12 mesi di trattamento). La misurazione del tempo T50 può valutare il rischio di un individuo per lo sviluppo di calcificazioni vascolari