Ibrutinib, rituximab, étoposide, prednisone, sulfate de vincristine, cyclophosphamide et chlorhydrate de doxorubicine dans le traitement de patients atteints de lymphomes diffus à grandes cellules B séropositifs de stade II à IV

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) CD20 positif ou négatif documenté histologiquement (via au moins une carotte ou idéalement, une biopsie incisionnelle ou excisionnelle)
• Les tissus disponibles à partir de la biopsie diagnostique sous forme de blocs, de noyaux de tissus ou de lames disponibles pour soumission à la pathologie centrale sont requis pour tous les participants inscrits à cette étude ; un tissu de tissu de diagnostic fixé au formol et inclus en paraffine est acceptable et recommandé ; la soumission des diapositives de diagnostic institutionnel est également préférée pour tous les participants inscrits à l'étude
• Maladie de stade II à IV ; le participant aura besoin d'une maladie mesurable par tomodensitométrie (TDM) ou tomographie par émission de positrons (TEP) s'il est inscrit dans la cohorte d'expansion de la dose

• séropositif; documentation de l'infection par le VIH-1 au moyen de l'un des éléments suivants :

  • Documentation du diagnostic de VIH dans le dossier médical par un fournisseur de soins de santé agréé ;
  • Documentation de la réception du TAR (au moins trois médicaments différents) par un fournisseur de soins de santé agréé (la documentation peut être un enregistrement d'une prescription de traitement antirétroviral (TAR) dans le dossier médical du participant, une ordonnance écrite au nom du participant pour le TAR, ou flacons de pilules pour ART avec une étiquette indiquant le nom du participant) ;
  • Détection de l'acide ribonucléique (ARN) du VIH-1 par un test d'ARN du VIH-1 sous licence démontrant > 1 000 copies d'ARN/mL ;
  • Tout anticorps de dépistage du VIH et/ou test combiné anticorps/antigène du VIH sous licence confirmé par un deuxième test de dépistage du VIH sous licence, tel qu'un test de confirmation Western blot du VIH-1 ou un test de différenciation rapide des anticorps multipoints du VIH
  • REMARQUE : un test « licencié » fait référence à un test approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis (États-Unis), qui est requis pour toutes les études expérimentales sur les médicaments alimentaires (IND)
• Seuls les participants dont le lymphome n'est pas traité sont autorisés pour la partie de recherche de dose ; pour la cohorte d'extension de dose, les participants non traités et les participants ayant reçu au maximum un cycle de chimiothérapie combinée, y compris les régimes contenant du rituximab R-cyclophosphamide, chlorhydrate de doxorubicine, sulfate de vincristine, prednisone (CHOP) et R-EPOCH, sont éligibles ; le début du cycle de chimiothérapie précédent doit avoir lieu au moins 21 jours avant et 28 jours au maximum avant le début du traitement dans le cadre de ce protocole, et ce cycle comptera pour le maximum de 6 cycles dans le cadre de cette étude (c'est-à-dire cycle hors étude comptera comme cycle 1)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• nombre de CD4 >= 100 dans la cohorte de recherche de dose ; une fois la cohorte de recherche de dose terminée et si l'innocuité est établie, les participants avec n'importe quel nombre de CD4, y compris le nombre de CD4 < 100, seront autorisés dans la phase d'escalade de dose
• Nombre absolu de neutrophiles : > 1 000/mm^3, à moins qu'il n'ait diminué en raison d'une atteinte de la moelle osseuse avec un lymphome
• Plaquettes : > 75 000/mm^3, à moins qu'elles ne diminuent en raison d'une atteinte de la moelle osseuse avec un lymphome
• Bilirubine totale : =< 1,5 limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; si possible en raison d'un lymphome, le premier cycle peut être administré sans ibrutinib et si la transaminite et la bilirubinémie s'améliorent pour répondre aux paramètres, le participant doit être inscrit à l'essai clinique
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) : < 2 LSN institutionnelle ; si potentiellement dû à un lymphome, le premier cycle sera administré sans ibrutinib et si la transaminite et la bilirubinémie s'améliorent pour répondre aux paramètres, le participant peut être inscrit à l'essai
• Niveaux de créatinine dans les limites institutionnelles normales ; ou, clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle ; sauf diminution due à une atteinte rénale par un lymphome
• Les participants ne doivent pas prendre de médicaments, y compris des régimes antirétroviraux (ARV) tels que le cobicistat, l'indinavir ou le ritonavir, ou des agents avec une inhibition modérée ou forte du CYP3A4 ; s'ils suivent un régime d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 avant l'inscription à l'étude, les participants doivent passer à un régime de qualification avec la dernière dose de l'inhibiteur puissant du CYP3A4 prise au moins une semaine avant l'administration d'ibrutinib
• Volonté des participants sexuellement actifs d'utiliser une contraception adéquate ; les hommes et les femmes en âge de procréer traités ou inscrits à cette étude doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude, 90 jours après la fin de l'ibrutinib, et 12 mois après la dernière dose de rituximab, selon la dernière éventualité ; les hommes qui n'ont que des rapports sexuels avec d'autres hommes n'ont pas besoin d'utiliser de contraception spécifiquement pour cette étude (si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant)
• Tous les participants devront subir un test de dépistage de l'hépatite B ; tous les participants qui présentent une hépatite B aiguë ou présentent des transaminases normales et sont positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) (+) et IgM+ pour l'antigène de base de l'hépatite ne seront pas éligibles pour l'inscription à l'essai ; conformément aux directives de l'Infectious Diseases Society of America (IDSA) et de l'Assistance for AIDS Specific Drugs (AASD), les participants qui ne présentent aucune immunité, définie par l'absence d'anticorps de surface contre l'hépatite B, et présentent des signes d'infection chronique (c. hépatite B [HB]sAg+, HBcore+, anticorps de surface de l'hépatite B [HBsAB] négatif [-]) devra être sous traitement anti-hépatite B, pendant l'étude, afin d'être éligible ; le traitement exact de l'hépatite B sera à la discrétion du spécialiste ou de l'investigateur des maladies infectieuses ; s'ils sont infectés par l'hépatite B, les participants seront autorisés à s'inscrire à l'étude à condition que les tests de la fonction hépatique répondent aux critères énumérés ci-dessus, qu'il n'y ait aucune preuve de cirrhose ET que les participants devront suivre un traitement anti-hépatite B
• Tous les participants devront subir un test de dépistage de l'hépatite C ; si les anticorps de l'hépatite C sont positifs, avec ou sans taux d'ARN de l'hépatite C positif, les participants seront autorisés à s'inscrire à l'étude à condition que les tests de la fonction hépatique répondent aux critères énumérés et ne présentent aucune preuve de cirrhose ; les participants diagnostiqués avec l'hépatite C moins de 6 mois après l'inscription à l'essai seront considérés comme ayant une hépatite C aiguë et seront exclus de l'étude SAUF si la charge virale de l'hépatite C est indétectable
• Fonction cardiaque adéquate définie comme une fraction d'éjection sur l'échocardiogramme (ECHO) ou l'acquisition multi-fenêtres (MUGA) qui est égale ou supérieure aux limites normales de l'établissement
• Les participants doivent être capables d'avaler des pilules orales
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie autre que R-EPOCH ou R-CHOP, ou une radiothérapie autre que la radiothérapie palliative pour les urgences médicales (comme la compression du cordon), au cours des 4 dernières semaines
• Chimiothérapie ou radiothérapie cytotoxique antérieure pour ce lymphome
• Rituximab dans les 12 mois précédant l'inscription à l'étude ; la seule exception sera si le rituximab a été administré pour des indications autres que le traitement d'un lymphome agressif, ou pour un cycle de traitement antérieur
• Participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Participants ayant déjà reçu de l'ibrutinib pour une autre indication
• Espérance de survie < 2 mois
• Participants ayant des antécédents d'infection fongique opportuniste ou d'infection fongique active nécessitant, ou à haut risque de nécessiter, une prophylaxie ou un traitement par fluconazole, voriconazole ou posaconazole
• Les participants présentant des métastases cérébrales connues de tumeurs solides doivent être exclus de cet essai clinique
• Présence d'une deuxième tumeur active, autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome, un carcinome in situ du col de l'utérus ou un sarcome de Kaposi (SK) nécessitant un traitement systémique
• Dans la partie de recherche de dose de l'étude, les participants atteints d'une maladie parenchymateuse cérébrale, médullaire ou leptoméningée connue ou suspectée avant l'inscription à l'étude seront exclus ; dans la partie d'expansion de la dose de l'étude, une maladie parenchymateuse cérébrale ou médullaire connue ou suspectée, et/ou une maladie leptoméningée suspectée ou symptomatique avant l'inscription à l'étude seront exclues ; seule la maladie leptoméningée asymptomatique sera autorisée dans la cohorte d'extension de dose
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ibrutinib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Grossesse ou allaitement; un test de grossesse doit être effectué dans les 7 jours précédant l'initiation de l'ibrutinib chez les femmes en âge de procréer ; femmes enceintes; l'allaitement doit être interrompu en raison de risques inconnus mais potentiels chez le nourrisson
• Incapable de se conformer aux exigences du protocole, ou incapable de fournir un consentement éclairé adéquat de l'avis de l'investigateur principal
• Maladie ou infection grave, en cours, non maligne, qui, de l'avis de l'investigateur et/ou du promoteur, compromettrait d'autres objectifs du protocole ; les participants atteints d'infections opportunistes actives ne sont pas éligibles
• Chirurgie majeure, autre que la chirurgie diagnostique, survenant 4 semaines avant l'entrée à l'étude ; la splénectomie ne sera pas considérée comme une chirurgie majeure d'exclusion
• Antécédents de réactions cutanées ou cutanéo-muqueuses, ou de maladies passées, quelle qu'en soit la cause, suffisamment graves pour entraîner une hospitalisation ou une incapacité à manger ou à boire pendant > 2 jours ; cette exclusion concerne la possibilité à long terme de réactions cutanées ou mucocutanées sévères au rituximab qui pourraient survenir à une fréquence accrue chez les participants qui ont eu une maladie ou des réactions cutanées sévères dans le passé
• Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude, New York Heart Association (NYHA) classe II ou insuffisance cardiaque supérieure, angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées, maladie péricardique cliniquement significative ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou système de conduction actif anomalies