伊布替尼、利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、硫酸长春新碱、环磷酰胺和盐酸多柔比星治疗 HIV 阳性 II-IV 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者
Ibrutinib 和 R-da-EPOCH 一线治疗艾滋病相关淋巴瘤的 I 期和剂量扩展研究
研究概览
地位
详细说明
主要目标:
I. 评估依鲁替尼和利妥昔单抗 (R)-剂量调整 (da)-依托泊苷、泼尼松、硫酸长春新碱、环磷酰胺和盐酸多柔比星 (EPOCH) 在患有获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关淋巴瘤的参与者中的安全性和耐受性 ( ARL)。
次要目标:
I. 评估 ARL 对依鲁替尼和 R-da-EPOCH 的完全缓解率 (CR)。
二。 测量接受伊布替尼和 R-da-EPOCH 联合治疗的 ARL 参与者的 1 年和 2 年总体和无进展生存期,包括非生发中心 B 细胞 (GCB) 与历史对照的初步比较R-da-EPOCH。
三、 要通过基因表达谱 (GEP) 基因表达分类(GCB、活化 B 细胞样、不可分类)与免疫组织化学 (IHC) 分类(GCB、非 GCB)对细胞源进行分类和比较,估计不一致的分类,并将每个生物学分类(IHC 和 GEP)与治疗反应率和生存相关联。
四、 计算接受两个或更多个 R-da-EPOCH 周期的参与者的百分比,并且在针对血液学毒性进行剂量调整后能够继续使用最低剂量水平为 -1 及以上的环磷酰胺。
V. 确定每个周期参与者能够以推荐的 II 期剂量 (RP2D) 维持计划剂量的依鲁替尼的平均天数。
六。 评估依鲁替尼和 R-da-EPOCH 对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 长期潜伏期病毒库的影响。
七。 评估依鲁替尼和 R-da-EPOCH 对通过 ITK 抑制的 T 细胞受体信号传导的影响和程度。
八。 评估依鲁替尼和 R-da-EPOCH 对 B 细胞受体信号通路的影响,包括 ARL 中的 BTK 活性。
九。 评估可溶性细胞因子对依鲁替尼和 R-da-EPOCH 的反应。 X。 表征阿霉素、依托泊苷和长春新碱在依鲁替尼存在下的药代动力学特征,反之亦然,并评估任何药物相互作用的临床相关性以及与药效学结果的相关性。
大纲:这是一项依鲁替尼的剂量递增研究。
患者在第 1 天静脉注射利妥昔单抗(仅适用于 CD20 阳性患者),第 1-4 天依托泊苷静脉注射超过 96 小时,第 1-4 天静脉注射盐酸多柔比星超过 96 小时,第 1 天静脉注射硫酸长春新碱超过 96 小时-4,第 1-5 天每天口服强的松 (PO),第 5 天环磷酰胺静脉注射超过 1 小时,第 1-21 天每天一次口服依鲁替尼 (QD)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下,每 21 天重复治疗最多 6 个疗程。 患者还接受培非格司亭皮下注射 (SC) 从 1 个日历日到 48 小时或从第 6 天开始接受非格司亭 SC 长达 10 天,直到绝对中性粒细胞计数 (ANC) 令人满意。
完成研究治疗后,患者每 3 个月接受一次随访,持续 2 年,然后每 6 个月一次,持续长达 5 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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La Jolla、California、美国、92093
- UC San Diego Moores Cancer Center
-
San Francisco、California、美国、94143
- UCSF Medical Center-Parnassus
-
-
Florida
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Miami、Florida、美国、33136
- University of Miami Miller School of Medicine-Sylvester Cancer Center
-
Pembroke Pines、Florida、美国、33028
- Memorial Hospital West
-
-
Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60612
- John H Stroger Jr Hospital of Cook County
-
Chicago、Illinois、美国、60612
- University of Illinois College of Medicine - Chicago
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-
Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02118
- Boston Medical Center
-
-
Missouri
-
St Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
-
St Louis、Missouri、美国、63110
- Siteman Cancer Center at Washington University
-
-
New York
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New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
New York、New York、美国、10029
- Mount Sinai Hospital
-
The Bronx、New York、美国、10467
- Montefiore Medical Center - Moses Campus
-
Uniondale、New York、美国、11553
- Memorial Sloan Kettering Nassau
-
-
North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
-
-
Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
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Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19111
- Fox Chase Cancer Center
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Pennsylvania Hospital
-
-
Washington
-
Seattle、Washington、美国、98101
- Virginia Mason Medical Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准:
- 参与者必须有组织学(至少通过核心或理想情况下,切开或切除活检)记录的 CD20 阳性或阴性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)
- 参加本研究的所有参与者都需要以块、组织核心或幻灯片的形式从诊断活检中获得可用于提交给中央病理学的组织;来自诊断组织的福尔马林固定石蜡包埋组织是可接受和推荐的;所有参加研究的参与者也最好提交机构诊断幻灯片
- II-IV期疾病;如果参加剂量扩展队列,参与者将需要通过计算机断层扫描 (CT) 或正电子发射断层扫描 (PET) 扫描可测量的疾病
艾滋病毒阳性;通过以下任何一种方式记录 HIV-1 感染:
- 有执照的医疗保健提供者在病历中对 HIV 诊断的记录;
- 获得许可的医疗保健提供者接受 ART(至少三种不同药物)的文件(文件可以是参与者医疗记录中抗逆转录病毒疗法 (ART) 处方的记录,以参与者名义为 ART 的书面处方,或带有显示参与者姓名标签的 ART 药瓶);
- 通过经许可的 HIV-1 RNA 测定法检测 HIV-1 核糖核酸 (RNA),证明 > 1000 RNA 拷贝/mL;
- 任何经许可的 HIV 筛查抗体和/或 HIV 抗体/抗原组合测定,并通过第二个许可的 HIV 测定(例如 HIV-1 蛋白质印迹确认或 HIV 快速多点抗体分化测定)进行确认
- 注意:“许可”检测是指美国 (U.S.) 食品和药物管理局 (FDA) 批准的检测,这是所有研究性食品药物 (IND) 研究所必需的
- 只有淋巴瘤未经治疗的参与者才能参加剂量探索部分;对于未经治疗和已接受最多一个周期的联合化疗(包括含利妥昔单抗方案 R-环磷酰胺、盐酸多柔比星、硫酸长春新碱、泼尼松 (CHOP) 和 R-EPOCH)的剂量扩展队列,既往符合条件;先前化疗周期的开始必须至少在本方案下开始治疗前 21 天至最多 28 天,并且此类周期将计入本研究下的最多 6 个周期(即 周期关闭研究将计为周期 1)
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 50%)
- 剂量探索队列中的 CD4 计数 >= 100;一旦剂量探索队列完成并且安全性得到确定,任何 CD4 计数的参与者,包括 CD4 计数 < 100,将被允许进入剂量递增阶段
- 中性粒细胞绝对计数:>= 1,000/mm^3,除非由于淋巴瘤累及骨髓而减少
- 血小板:>= 75,000/mm^3,除非由于淋巴瘤累及骨髓而降低
- 总胆红素:=< 1.5 机构正常上限 (ULN);如果可能由于淋巴瘤,第一个周期可以不用伊布替尼,如果转氨酶和胆红素血症改善达到参数,参与者可以参加临床试验
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)(血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT])/丙氨酸转氨酶 (ALT)(血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]):< 2 个机构 ULN;如果可能是由于淋巴瘤,第一个周期将在没有依鲁替尼的情况下进行,如果转氨酶和胆红素血症改善达到参数,参与者可能会参加试验
- 正常机构范围内的肌酐水平;或者,肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常水平的参与者;除非因淋巴瘤累及肾脏而减少
- 参与者不得服用药物,包括抗逆转录病毒 (ARV) 方案,如考比司他、茚地那韦或利托那韦,或具有中度或强烈 CYP3A4 抑制作用的药物;如果在研究入组前服用中度或强效 CYP3A4 抑制剂方案,参与者必须转换为符合条件的方案,并在依鲁替尼给药前至少一周服用最后一剂强效 CYP3A4 抑制剂
- 性活跃参与者使用适当避孕措施的意愿;在本研究中接受治疗或登记的有生育能力的男性和女性都必须同意在研究开始前、研究参与期间、完成依鲁替尼后 90 天使用充分的避孕措施(激素或屏障避孕方法;禁欲),最后一剂利妥昔单抗后 12 个月,以最晚者为准;只与其他男性发生性关系的男性不需要为此研究专门使用避孕措施(如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕,她应该立即通知她的治疗医生)
- 所有参与者都需要接受乙型肝炎筛查;所有患有急性乙型肝炎或表现出正常转氨酶且乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性 (+) 和肝炎核心抗原 IgM+ 的参与者将不符合参加试验的条件;根据美国传染病协会 (IDSA) 和艾滋病特定药物援助 (AASD) 指南,那些没有免疫力的参与者,定义为缺乏乙型肝炎表面抗体,并显示慢性感染的证据(即。 乙型肝炎 [HB]sAg+、HBcore+、乙型肝炎表面抗体 [HBsAB] 阴性 [-]) 需要在研究期间接受抗乙型肝炎治疗,才能符合资格;确切的乙型肝炎治疗将由感染疾病专家或研究者决定;如果感染乙型肝炎,参与者将被允许参加研究,前提是肝功能测试符合上述标准,没有肝硬化的证据,并且参与者将被要求接受抗乙型肝炎治疗
- 所有参与者都需要接受丙型肝炎筛查;如果丙型肝炎抗体阳性,有或没有丙型肝炎 RNA 水平阳性,参与者将被允许参加研究,前提是肝功能测试符合列出的标准,并且没有肝硬化的证据;在试验登记后不到 6 个月被诊断患有丙型肝炎的参与者将被视为患有急性丙型肝炎,并将被排除在研究之外,除非丙型肝炎病毒载量无法检测到
- 足够的心脏功能定义为超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 射血分数处于或高于机构正常限度
- 参与者必须能够吞咽口服药丸
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
排除标准:
- 在过去 4 周内接受过除 R-EPOCH 或 R-CHOP 以外的化疗,或因医疗紧急情况(如脐带压迫)而接受过姑息性放疗以外的放疗的参与者
- 这种淋巴瘤的先前细胞毒性化学疗法或放射疗法
- 研究注册前 12 个月内使用利妥昔单抗;唯一的例外是,如果利妥昔单抗用于治疗侵袭性淋巴瘤以外的适应症,或用于先前的一个治疗周期
- 正在接受任何其他研究药物的参与者
- 之前因其他适应症接受过依鲁替尼治疗的参与者
- 预期生存期 < 2 个月
- 有机会性真菌感染或活动性真菌感染病史的参与者需要或极有可能需要使用氟康唑、伏立康唑或泊沙康唑进行预防或治疗
- 患有已知实体瘤脑转移的参与者应被排除在该临床试验之外
- 除非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌或需要全身治疗的卡波西肉瘤 (KS) 外,存在第二活动性肿瘤
- 在研究的剂量探索部分,将排除在研究入组前患有已知或疑似脑实质、脊髓、软脑膜疾病的参与者;在研究的剂量扩展部分,排除在研究入组前已知或疑似脑实质或脊髓疾病和/或疑似或有症状的软脑膜疾病;无症状的软脑膜疾病仅允许出现在剂量扩展队列中
- 归因于与伊布替尼或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 不受控制的并发疾病,包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
- 怀孕或哺乳;有生育能力的女性必须在开始伊布替尼治疗前 7 天内进行妊娠试验;孕妇;由于哺乳婴儿存在未知但潜在的风险,必须停止母乳喂养
- 无法遵守方案的要求,或无法提供主要研究者认为的充分知情同意
- 研究者和/或申办者认为会损害其他方案目标的严重、持续、非恶性疾病或感染;患有活动性机会性感染的参与者不符合资格
- 研究开始前 4 周发生的除诊断性手术外的大手术;脾切除术不会被视为排他性大手术
- 皮肤或粘膜皮肤反应史,或过去的疾病,由于任何原因,严重到足以导致住院或无法进食或饮水超过 2 天;这种排除涉及对利妥昔单抗的严重皮肤或粘膜皮肤反应的长期可能性,这种反应可能在过去患有严重皮肤病或反应的参与者中发生的频率增加
- 进入研究前 6 个月内心肌梗塞 (MI)、纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更高级别的心力衰竭、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常、有临床意义的心包疾病,或急性缺血或主动传导系统的心电图证据异常
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:不适用
- 介入模型:单组作业
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的:处理 (R-da-EPOCH)
患者在第 1 天接受利妥昔单抗静脉注射(仅适用于 CD20 阳性患者),在第 1-4 天接受依托泊苷静脉注射超过 96 小时,在第 1-4 天接受盐酸多柔比星静脉注射超过 96 小时,在第 1-4 天接受硫酸长春新碱静脉注射超过 96 小时,第 1-5 天每天口服强的松,第 5 天环磷酰胺静脉注射超过 1 小时,第 1-21 天口服伊布替尼 PO QD。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下,每 21 天重复治疗最多 6 个疗程。
患者还接受 pegfilgrastim SC 从 1 个日历日到 48 小时或从第 6 天开始接受非格司亭 SC 长达 10 天,直到 ANC 令人满意。
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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伊布替尼联合化疗的最大耐受剂量(MTD)
大体时间:最多21天
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将采用描述性方式,并以表格形式报告,附带适当的汇总统计量(计数和百分比)。
在剂量探索阶段,将列出并汇总各剂量水平下可评估剂量限制性毒性(DLT)的受试者中发现的剂量限制性毒性(DLT)数量。
安全性变量将针对以下三类受试者进行列出和汇总:(1)剂量探索阶段的受试者,(2)剂量扩展队列(DEC)的受试者,以及(3)研究中的所有受试者。
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最多21天
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伊布替尼联合化疗的推荐二期剂量(RP2D)
大体时间:最长21天
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将以描述性方式呈现,并以表格形式报告,附有适当的汇总统计(计数和百分比)。
在剂量探索部分,将列出并汇总各剂量水平中DLT可评估受试者中确定的DLT数量。
安全性变量将针对以下人群进行列出和汇总:(1)剂量探索部分的受试者,(2)DEC中的受试者,以及(3)研究中的所有受试者。
|
最长21天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据不良事件通用术语标准4.0版分级的不良事件发生率
大体时间:长达5年
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毒性数据将按每个剂量组别展示类型和严重程度。
每个剂量组将总结与毒性相关的剂量降低和治疗中止的发生率。
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长达5年
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完全缓解率
大体时间:长达5年
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对于接受伊布替尼联合利妥昔单抗(R)-剂量调整(da)-依托泊苷、泼尼松、硫酸长春新碱、环磷酰胺和盐酸多柔比星(EPOCH)方案治疗的艾滋病相关淋巴瘤(ARL)患者,将计算其完全缓解率及相应的95%置信区间。 目前根据临床、影像学和病理学(即骨髓)标准评估疗效。影像学缓解将基于卢加诺分类进行评估。 完全代谢缓解:5PS评分为1、2或3分,伴或不伴残留肿块。部分代谢缓解:5PS评分为4或5分†,与基线相比摄取降低且存在任意大小的残留肿块。总体缓解(OR)包括完全缓解和部分缓解。 |
长达5年
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无进展生存期(PFS)
大体时间:1年
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PFS将使用Kaplan Meier方法及其相应的95%置信区间进行估算。 疾病进展需满足以下至少一项垂直直径标准:单个结节/病灶必须异常,满足:最长直径≥1.5厘米且较垂直直径最低值增加50%,同时最长直径或最短直径较最低值增加≥0.5厘米(针对≤2厘米病灶)或≥1.0厘米(针对>2厘米病灶)。在脾肿大的情况下,脾脏长度必须较基线超出部分的既往增加幅度再增加50%(例如,15厘米的脾脏需增至16厘米)。若无既往脾肿大,则必须较基线至少增加2厘米。 |
1年
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无进展生存期 (PFS)
大体时间:2年
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无进展生存期将使用Kaplan Meier方法进行估计,并计算相应的95%置信区间。 疾病进展需满足以下至少一项垂直直径标准:单个结节/病灶必须异常,满足:最长直径≥1.5厘米,且较垂直直径最低值增加50%,且最长直径或最短直径较最低值增加≥0.5厘米(适用于病灶<2厘米)或≥1.0厘米(适用于病灶≥2厘米)。在脾肿大的情况下,脾脏长度必须较基线超出部分的既往增幅再增加50%(例如,15厘米的脾脏必须增至16厘米)。若无既往脾肿大,则必须较基线至少增加2厘米。 |
2年
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总生存期(OS)
大体时间:1年
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OS将使用Kaplan Meier方法进行估算,同时计算其相应的95%置信区间。
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1年
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总生存期 (OS)
大体时间:2年
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总生存期将采用Kaplan-Meier法进行估计,并计算其相应的95%置信区间。
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2年
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按淋巴瘤细胞起源(COO)评估的应答
大体时间:最长5年
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按基因表达谱(GEP)(生发中心B细胞[GCB]、活化B细胞[ABC]、未分类)和免疫组织化学[IHC](GCB、非GCB)对反应进行列表汇总。
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最长5年
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接受两个或更多周期联合化疗的参与者百分比,以及在剂量调整后能够继续接受环磷酰胺剂量水平-1及以上最低剂量水平的参与者百分比
大体时间:最长 5 年
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将计算血液学毒性。
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最长 5 年
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参与者每个周期能够维持伊布替尼计划剂量的平均天数
大体时间:最长5年
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平均天数将被计算。
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最长5年
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人类免疫缺陷病毒(HIV)-1病毒库水平的变化
大体时间:基线至5年
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描述性统计将用于评估变化,并与治疗完成情况进行比较。
如果有足够的数据,将使用二项比例检验来测试是否至少一半参与者的长期病毒储存库为不可检测或低于基线水平。
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基线至5年
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爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)病毒载量的变化
大体时间:基线至5年
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将使用描述性统计来评估变化,并与治疗完成情况进行比较。
如果有足够的数据,将使用二项比例检验来测试是否至少有一半参与者的长期病毒储存库检测不到或低于基线水平。
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基线至5年
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治疗对HIV潜伏储存库的影响
大体时间:长达5年
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将与ITK抑制程度相关,并根据情况使用Pearson或Spearman相关系数。
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长达5年
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治疗对B细胞受体信号通路(包括BTK活性)的影响
大体时间:最长5年
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将使用描述性统计。
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最长5年
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通过ITK活性治疗对T细胞受体信号传导的影响。
大体时间:最长5年
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将使用描述性统计。
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最长5年
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可溶性细胞因子对治疗的反应
大体时间:长达5年
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将采用描述性统计方法。
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长达5年
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伊布替尼、盐酸多柔比星、依托泊苷和硫酸长春新碱的药代动力学(PK)参数评估
大体时间:最长 5 年
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将使用非房室或房室药代动力学方法,结合WinNonlin软件,估算相关的个体药代动力学参数。
药代动力学变量将被制成表格,并计算描述性统计量(例如几何均数和变异系数),若适用,将使用非参数统计检验方法在不同剂量水平间进行比较。
药代动力学参数(即稳态浓度[Css]、清除率[Cl]和曲线下面积[AUC])将使用非参数统计检验方法与药效学效应进行相关性分析。
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最长 5 年
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按淋巴瘤细胞起源(COO)评估的生存率
大体时间:最长2年
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生存率(1年和2年的PFS和OS)按基因表达谱(GEP)(生发中心B细胞[GCB]、活化B细胞[ABC]、未分类)和免疫组织化学[IHC](GCB、非GCB)进行报告。
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最长2年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员:Ida C Wong-Sefidan、AIDS Malignancy Consortium
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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- Pegfilgrastim
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其他研究编号
- NCI-2017-01240 (注册表标识符:CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- UM1CA121947 (美国 NIH 拨款/合同)
- AMC-101 (其他标识符:CTEP)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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