Ibrutinib, rituximab, etopósido, prednisona, sulfato de vincristina, ciclofosfamida y clorhidrato de doxorrubicina en el tratamiento de pacientes con linfomas difusos de células B grandes en estadios II-IV positivos para el VIH

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) CD20 positivo o negativo documentado histológicamente (a través de al menos una biopsia central o idealmente, incisión o escisión)
• Se requiere tejido disponible de la biopsia de diagnóstico en forma de bloques, núcleos de tejido o portaobjetos disponibles para enviar a patología central para todos los participantes inscritos en este estudio; Se acepta y se recomienda tejido incluido en parafina fijado en formalina procedente de tejido de diagnóstico; También se prefiere la presentación de diapositivas de diagnóstico institucional para todos los participantes inscritos en el estudio.
• enfermedad en estadio II-IV; el participante necesitará una enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (PET) si se inscribe en la cohorte de expansión de dosis

• VIH positivo; documentación de la infección por el VIH-1 mediante cualquiera de los siguientes:

  • Documentación del diagnóstico de VIH en el registro médico por parte de un proveedor de atención médica con licencia;
  • Documentación de recepción de TAR (al menos tres medicamentos diferentes) por parte de un proveedor de atención médica con licencia (la documentación puede ser un registro de una receta de terapia antirretroviral (TAR) en el registro médico del participante, una receta escrita a nombre del participante para TAR, o frascos de pastillas para ART con una etiqueta que muestre el nombre del participante);
  • Detección de ácido ribonucleico (ARN) del VIH-1 mediante un ensayo autorizado de ARN del VIH-1 que demuestra > 1000 copias de ARN/mL;
  • Cualquier anticuerpo de detección del VIH autorizado y/o ensayo de combinación de anticuerpos/antígenos del VIH confirmado por un segundo ensayo de VIH autorizado, como una confirmación de inmunotransferencia del VIH-1 o un ensayo de diferenciación rápida de anticuerpos multipunto del VIH.
  • NOTA: un ensayo "autorizado" se refiere a un ensayo aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos (EE. UU.), que se requiere para todos los estudios de fármacos alimentarios en investigación (IND).
• Solo los participantes cuyo linfoma no se trata pueden participar en la parte de búsqueda de dosis; para la cohorte de expansión de dosis, tanto los participantes no tratados como los que han recibido un máximo de un ciclo de quimioterapia combinada, incluidos los regímenes que contienen rituximab, R-ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina, sulfato de vincristina, prednisona (CHOP) y R-EPOCH, son elegibles antes; el inicio del ciclo de quimioterapia anterior debe ocurrir al menos 21 días antes y 28 días como máximo para comenzar el tratamiento según este protocolo, y dicho ciclo contará para el máximo de 6 ciclos según este estudio (es decir, el ciclo de estudio contará como ciclo 1)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Recuento de CD4 >= 100 en la cohorte de búsqueda de dosis; una vez que se complete la cohorte de búsqueda de dosis y si se establece la seguridad, los participantes con cualquier recuento de CD4, incluido el recuento de CD4 < 100, podrán participar en la fase de escalada de dosis
• Recuento absoluto de neutrófilos: >= 1000/mm^3, a menos que disminuya debido a la afectación de la médula ósea por el linfoma
• Plaquetas: >= 75,000/mm^3, a menos que disminuya debido a compromiso de la médula ósea con linfoma
• Bilirrubina total: =< 1,5 límite superior institucional de la normalidad (LSN); si es posible que se deba a un linfoma, el primer ciclo se puede administrar sin ibrutinib y si la transaminitis y la bilirrubinemia mejoran para cumplir con los parámetros, el participante puede inscribirse en el ensayo clínico
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]): < 2 ULN institucional; si es posible que se deba a un linfoma, el primer ciclo se administrará sin ibrutinib y si la transaminitis y la bilirrubinemia mejoran para cumplir con los parámetros, el participante puede inscribirse en el ensayo
• Niveles de creatinina dentro de los límites institucionales normales; o aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 para participantes con niveles de creatinina por encima del normal institucional; a menos que disminuya debido a la afectación renal por el linfoma
• Los participantes no deben tomar medicamentos, incluidos regímenes antirretrovirales (ARV) como cobicistat, indinavir o ritonavir, o agentes con inhibición moderada o fuerte de CYP3A4; si están en un régimen de inhibidor de CYP3A4 moderado o potente antes de la inscripción en el estudio, los participantes deben cambiarse a un régimen que califique con la última dosis del inhibidor de CYP3A4 potente tomada al menos una semana antes de la administración de ibrutinib
• Voluntad de los participantes sexualmente activos de usar métodos anticonceptivos adecuados; tanto los hombres como las mujeres en edad fértil tratados o inscritos en este estudio deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio, 90 días después de completar el ibrutinib, y 12 meses después de la última dosis de rituximab, lo que ocurra último; los hombres que solo tienen relaciones sexuales con otros hombres no necesitan usar métodos anticonceptivos específicamente para este estudio (si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato)
• Todos los participantes deberán someterse a pruebas de detección de hepatitis B; todos los participantes que presenten hepatitis B aguda o muestren transaminasas normales y sean positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) (+) e IgM+ para el antígeno central de la hepatitis no serán elegibles para la inscripción en el ensayo; según las pautas de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) y la Asistencia para Medicamentos Específicos contra el SIDA (AASD), aquellos participantes que no muestran inmunidad, definidos por la falta de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B, y muestran evidencia de infección crónica (es decir, hepatitis B [HB]sAg+, HBcore+, anticuerpo de superficie de la hepatitis B [HBsAB] negativo [-]) deberán estar en terapia contra la hepatitis B, durante el estudio, para ser elegibles; el tratamiento exacto de la hepatitis B quedará a discreción del especialista o investigador de enfermedades infecciosas; si están infectados con hepatitis B, los participantes podrán inscribirse en el estudio siempre que las pruebas de función hepática cumplan con los criterios enumerados anteriormente, no haya evidencia de cirrosis Y los participantes deberán estar en terapia contra la hepatitis B
• Todos los participantes deberán someterse a pruebas de detección de hepatitis C; si los anticuerpos de la hepatitis C son positivos, con o sin un nivel positivo de ARN de la hepatitis C, los participantes podrán inscribirse en el estudio siempre que las pruebas de función hepática cumplan con los criterios enumerados y no tengan evidencia de cirrosis; se considerará que los participantes diagnosticados con hepatitis C en menos de 6 meses desde la inscripción en el ensayo tienen hepatitis C aguda y serán excluidos del estudio A MENOS QUE la carga viral de la hepatitis C sea indetectable
• Función cardíaca adecuada definida como una fracción de eyección en el ecocardiograma (ECHO) o adquisición multi-gated (MUGA) que está en o por encima de los límites normales institucionales
• Los participantes deben poder tragar pastillas orales.
• Capacidad para comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Participantes que han recibido quimioterapia distinta de R-EPOCH o R-CHOP, o radioterapia distinta de la radiación paliativa para emergencias médicas (como compresión del cordón), en las últimas 4 semanas
• Quimioterapia o radioterapia citotóxica previa para este linfoma
• Rituximab dentro de los 12 meses anteriores al registro del estudio; la única excepción será si se administró rituximab para indicaciones distintas al tratamiento de linfoma agresivo, o para un ciclo previo de tratamiento
• Participantes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Participantes que han recibido previamente ibrutinib para otra indicación
• Supervivencia esperada < 2 meses
• Participantes con antecedentes de una infección fúngica oportunista o una infección fúngica activa que requiera, o tenga un alto riesgo de requerir, profilaxis o tratamiento con fluconazol, voriconazol o posaconazol
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas de tumores sólidos deben excluirse de este ensayo clínico.
• Presencia de un segundo tumor activo, que no sea cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino o sarcoma de Kaposi (KS) que requiera terapia sistémica
• En la parte del estudio de búsqueda de dosis, se excluirán los participantes con enfermedad del parénquima cerebral, de la médula espinal o leptomeníngea conocida o sospechada antes de la inscripción en el estudio; en la porción de expansión de dosis del estudio, se excluirá la enfermedad del parénquima cerebral o de la médula espinal conocida o sospechada, y/o la enfermedad leptomeníngea sospechada o sintomática antes de la inscripción en el estudio; la enfermedad leptomeníngea asintomática solo se permitirá en la cohorte de expansión de dosis
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ibrutinib u otros agentes utilizados en el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Embarazo o lactancia; se debe realizar una prueba de embarazo dentro de los 7 días previos al inicio de ibrutinib en mujeres en edad fértil; mujeres embarazadas; La lactancia materna debe interrumpirse debido a riesgos desconocidos pero potenciales en el lactante.
• Incapaz de cumplir con los requisitos del protocolo, o incapaz de proporcionar un consentimiento informado adecuado en opinión del investigador principal
• Enfermedad o infección grave, en curso, no maligna, que en opinión del investigador y/o del patrocinador comprometería otros objetivos del protocolo; los participantes con infecciones oportunistas activas no son elegibles
• Cirugía mayor, distinta de la cirugía de diagnóstico, que se realice 4 semanas antes del ingreso al estudio; la esplenectomía no se considerará una cirugía mayor excluyente
• Antecedentes de reacciones cutáneas o mucocutáneas, o enfermedades en el pasado, debidas a cualquier causa, lo suficientemente graves como para causar hospitalización o incapacidad para comer o beber durante > 2 días; esta exclusión se relaciona con la posibilidad a largo plazo de reacciones cutáneas o mucocutáneas graves a rituximab que pueden ocurrir con mayor frecuencia en participantes que han tenido reacciones o enfermedades cutáneas graves en el pasado
• Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas, enfermedad pericárdica clínicamente significativa o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o sistema de conducción activo anormalidades