Ibrutinibe, Rituximabe, Etoposido, Prednisona, Sulfato de Vincristina, Ciclofosfamida e Cloridrato de Doxorrubicina no Tratamento de Pacientes com Linfomas Difusos de Grandes Células B em Estágio II-IV HIV-positivo

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter histologicamente (através de pelo menos um núcleo ou, idealmente, biópsia incisional ou excisional) documentado linfoma difuso de grandes células B CD20 positivo ou negativo (DLBCL)
• O tecido disponível da biópsia diagnóstica na forma de blocos, núcleos de tecido ou lâminas disponíveis para envio à patologia central é necessário para todos os participantes inscritos neste estudo; tecido embebido em parafina fixado em formalina de tecido diagnóstico é aceitável e recomendado; o envio das lâminas de diagnóstico institucionais também é preferencial para todos os participantes inscritos no estudo
• doença em estágio II-IV; o participante precisará de doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) se inscrito na coorte de expansão de dose

• HIV positivo; documentação da infecção pelo HIV-1 por meio de qualquer um dos seguintes:

  • Documentação do diagnóstico de HIV no prontuário médico por um profissional de saúde licenciado;
  • Documentação de recebimento de TARV (pelo menos três medicamentos diferentes) por um profissional de saúde licenciado (a documentação pode ser um registro de uma prescrição de terapia antirretroviral (TAR) no prontuário médico do participante, uma prescrição escrita em nome do participante para TARV, ou frascos de comprimidos para TARV com uma etiqueta com o nome do participante);
  • Detecção de ácido ribonucleico (RNA) de HIV-1 por um ensaio de RNA de HIV-1 licenciado demonstrando > 1.000 cópias de RNA/mL;
  • Qualquer anticorpo de triagem de HIV licenciado e/ou ensaio de combinação anticorpo/antígeno de HIV confirmado por um segundo ensaio de HIV licenciado, como uma confirmação de western blot de HIV-1 ou ensaio rápido de diferenciação de anticorpo multispot de HIV
  • OBSERVAÇÃO: um ensaio "licenciado" refere-se a um ensaio aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos (EUA), que é necessário para todos os estudos de drogas alimentares investigacionais (IND)
• Apenas os participantes cujo linfoma não foi tratado são permitidos para a parte de determinação da dose; para a coorte de expansão de dose, participantes não tratados e que receberam no máximo um ciclo de quimioterapia combinada, incluindo regimes contendo rituximabe R-ciclofosfamida, cloridrato de doxorrubicina, sulfato de vincristina, prednisona (CHOP) e R-EPOCH, antes são elegíveis; o início do ciclo de quimioterapia anterior deve ocorrer pelo menos 21 dias antes e 28 dias no máximo para o início do tratamento sob este protocolo, e tal ciclo contará para o máximo de 6 ciclos neste estudo (ou seja, estudo de ciclo off contará como ciclo 1)
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• contagem de CD4 >= 100 na coorte de determinação de dose; assim que a coorte de determinação de dose estiver concluída e se a segurança for estabelecida, os participantes com qualquer contagem de CD4, incluindo contagem de CD4 < 100, serão permitidos na fase de escalonamento de dose
• Contagem absoluta de neutrófilos: >= 1.000/mm^3, a menos que diminuída devido ao envolvimento da medula óssea com linfoma
• Plaquetas: >= 75.000/mm^3, a menos que diminuída devido ao envolvimento da medula óssea com linfoma
• Bilirrubina total: =< 1,5 limite superior da normalidade institucional (LSN); se potencial devido a linfoma, o primeiro ciclo pode ser administrado sem ibrutinibe e se a transaminite e a bilirrubinemia melhorarem para atender aos parâmetros, o participante pode ser incluído no ensaio clínico
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]): < 2 LSN institucional; se potencialmente devido a linfoma, o primeiro ciclo será administrado sem ibrutinibe e se a transaminite e a bilirrubinemia melhorarem para atender aos parâmetros, o participante poderá ser inscrito no estudo
• Níveis de creatinina dentro dos limites institucionais normais; ou, depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional; a menos que diminuído devido ao envolvimento renal por linfoma
• Os participantes não devem estar tomando medicamentos, incluindo regimes antirretrovirais (ARV), como cobicistate, indinavir ou ritonavir, ou agentes com inibição moderada ou forte do CYP3A4; se estiver em um regime de inibidor de CYP3A4 moderado ou forte antes da inscrição no estudo, os participantes devem mudar para um regime de qualificação com a última dose do inibidor de CYP3A4 forte tomada pelo menos uma semana antes da administração de ibrutinibe
• Vontade dos participantes sexualmente ativos em usar métodos contraceptivos adequados; homens e mulheres com potencial para engravidar tratados ou inscritos neste estudo devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo, 90 dias após a conclusão do ibrutinibe, e 12 meses após a última dose de rituximabe, o que ocorrer por último; homens que só fazem sexo com outros homens não precisam usar métodos contraceptivos especificamente para este estudo (caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente)
• Todos os participantes deverão ser testados para hepatite B; todos os participantes que apresentam hepatite B aguda ou apresentam transaminases normais e são antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) positivo (+) e IgM+ para antígeno central de hepatite não serão elegíveis para inscrição no estudo; de acordo com as diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA) e Assistance for AIDS Specific Drugs (AASD), os participantes que não apresentam imunidade, definida pela falta de anticorpo de superfície da hepatite B, e mostram evidências de infecção crônica (ou seja, hepatite B [HB]sAg+, HBcore+, anticorpo de superfície da hepatite B [HBsAB] negativo [-]) deverão estar em terapia anti-hepatite B, durante o estudo, para serem elegíveis; a terapia exata para hepatite B ficará a critério do especialista em doenças infecciosas ou investigador; se infectado com hepatite B, os participantes poderão se inscrever no estudo, desde que os testes de função hepática atendam aos critérios listados acima, não haja evidência de cirrose E os participantes deverão estar em terapia anti-hepatite B
• Todos os participantes deverão ser testados para hepatite C; se o anticorpo para hepatite C for positivo, com ou sem um nível de RNA de hepatite C positivo, os participantes poderão se inscrever no estudo desde que os testes de função hepática atendam aos critérios listados e não tenham evidência de cirrose; os participantes diagnosticados com hepatite C a menos de 6 meses da inscrição no estudo serão considerados portadores de hepatite C aguda e serão excluídos do estudo, A MENOS QUE a carga viral da hepatite C seja indetectável
• Função cardíaca adequada definida como uma fração de ejeção no ecocardiograma (ECO) ou aquisição multi-gatada (MUGA) que está dentro ou acima dos limites normais institucionais
• Os participantes devem ser capazes de engolir comprimidos orais
• Capacidade de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia diferente de R-EPOCH ou R-CHOP, ou radioterapia diferente de radiação paliativa para emergências médicas (como compressão do cordão), nas últimas 4 semanas
• Quimioterapia ou radioterapia citotóxica prévia para este linfoma
• Rituximab dentro de 12 meses antes do registro no estudo; a única exceção será se o rituximabe tiver sido administrado para outras indicações além do tratamento de linfoma agressivo ou para um ciclo anterior de tratamento
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação
• Participantes que já receberam ibrutinibe para outra indicação
• Sobrevida esperada < 2 meses
• Participantes com história de infecção fúngica oportunista ou infecção fúngica ativa que requeira, ou com alto risco de requerer, tratamento profilático ou com fluconazol, voriconazol ou posaconazol
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas de tumores sólidos devem ser excluídos deste ensaio clínico
• Presença de segundo tumor ativo, exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero ou sarcoma de Kaposi (SK) que requer terapia sistêmica
• Na parte de determinação da dose do estudo, os participantes com doença conhecida ou suspeita do parênquima cerebral, medula espinhal e leptomeníngea antes da inscrição no estudo serão excluídos; na porção de expansão da dose do estudo, serão excluídas doenças conhecidas ou suspeitas do parênquima cerebral ou da medula espinhal e/ou doenças leptomeníngeas sintomáticas ou suspeitas antes da inclusão no estudo; doença leptomeníngea assintomática só será permitida na coorte de expansão de dose
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ibrutinibe ou a outros agentes usados ​​no estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Gravidez ou amamentação; um teste de gravidez deve ser realizado dentro de 7 dias antes do início do ibrutinibe em mulheres com potencial para engravidar; mulheres grávidas; a amamentação deve ser descontinuada devido a riscos desconhecidos, mas potenciais, para o lactente
• Incapaz de cumprir os requisitos do protocolo ou incapaz de fornecer consentimento informado adequado na opinião do investigador principal
• Doença ou infecção grave, contínua, não maligna, que na opinião do investigador e/ou do patrocinador comprometeria outros objetivos do protocolo; participantes com infecções oportunistas ativas são inelegíveis
• Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia de diagnóstico, ocorrendo 4 semanas antes da entrada no estudo; a esplenectomia não será considerada uma grande cirurgia de exclusão
• História de reações cutâneas ou mucocutâneas, ou doenças no passado, por qualquer causa, graves o suficiente para causar hospitalização ou incapacidade de comer ou beber por > 2 dias; esta exclusão refere-se à possibilidade de longo prazo de reações cutâneas ou mucocutâneas graves ao rituximabe que podem ocorrer com maior frequência em participantes que tiveram doenças ou reações cutâneas graves no passado
• Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, New York Heart Association (NYHA) classe II ou maior insuficiência cardíaca, angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas, doença pericárdica clinicamente significativa ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou sistema de condução ativo anormalidades