Ibrutinib, Rituximab, Etoposid, Prednison, Vincristinsulfat, Cyclophosphamid und Doxorubicinhydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit HIV-positiven diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen im Stadium II-IV

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch (über mindestens einen Kern oder idealerweise eine Inzisions- oder Exzisionsbiopsie) dokumentiertes CD20-positives oder negatives diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) haben.
• Gewebe aus der diagnostischen Biopsie in Form von Blöcken, Gewebekernen oder Objektträgern, die zur Einreichung bei der zentralen Pathologie zur Verfügung stehen, ist für alle an dieser Studie teilnehmenden Teilnehmer erforderlich; formalinfixiertes paraffineingebettetes Gewebe aus diagnostischem Gewebe ist akzeptabel und wird empfohlen; Die Einreichung der institutionellen diagnostischen Objektträger wird auch für alle an der Studie teilnehmenden Teilnehmer bevorzugt
• Krankheit im Stadium II-IV; Der Teilnehmer benötigt eine messbare Krankheit durch Computertomographie (CT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) -Scans, wenn er in die Dosiserweiterungskohorte aufgenommen wird

• HIV-positiv; Dokumentation einer HIV-1-Infektion durch eine der folgenden Methoden:

  • Dokumentation der HIV-Diagnose in der Krankenakte durch einen zugelassenen Gesundheitsdienstleister;
  • Dokumentation des Erhalts von ART (mindestens drei verschiedene Medikamente) durch einen zugelassenen Gesundheitsdienstleister (Dokumentation kann eine Aufzeichnung einer Verschreibung einer antiretroviralen Therapie (ART) in der Krankenakte des Teilnehmers sein, ein schriftliches Rezept auf den Namen des Teilnehmers für ART, oder Tablettenfläschchen für ART mit einem Etikett mit dem Namen des Teilnehmers);
  • HIV-1-Ribonukleinsäure (RNA)-Nachweis durch einen lizenzierten HIV-1-RNA-Assay, der > 1000 RNA-Kopien/ml nachweist;
  • Jeder lizenzierte HIV-Screening-Antikörper und/oder HIV-Antikörper/Antigen-Kombinationsassay, der durch einen zweiten lizenzierten HIV-Assay bestätigt wurde, z
  • HINWEIS: Ein „lizenzierter“ Assay bezieht sich auf einen von der Food and Drug Administration (FDA) der Vereinigten Staaten (U.S.) zugelassenen Assay, der für alle IND-Studien (Investigational Food Drug) erforderlich ist
• Nur Teilnehmer, deren Lymphom unbehandelt ist, werden für den Dosisfindungsteil zugelassen; für die Dosiserweiterungskohorte sind sowohl unbehandelte als auch Teilnehmer, die maximal einen Zyklus einer Kombinationschemotherapie erhalten haben, einschließlich Rituximab-haltiger Schemata, R-Cyclophosphamid, Doxorubicinhydrochlorid, Vincristinsulfat, Prednison (CHOP) und R-EPOCH, förderfähig; Der Beginn des vorherigen Chemotherapiezyklus muss mindestens 21 Tage vor und maximal 28 Tage vor Beginn der Behandlung gemäß diesem Protokoll erfolgen, und ein solcher Zyklus wird auf die maximal 6 Zyklen im Rahmen dieser Studie angerechnet (d. h. Cycle-off-Studium zählt als Cycle 1)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50 %)
• CD4-Zellzahl >= 100 in der Dosisfindungskohorte; Sobald die Dosisfindungskohorte abgeschlossen ist und die Sicherheit festgestellt wurde, werden Teilnehmer mit einer beliebigen CD4-Zahl, einschließlich einer CD4-Zahl < 100, in der Dosiseskalationsphase zugelassen
• Absolute Neutrophilenzahl: >= 1.000/mm^3, sofern sie nicht aufgrund einer Beteiligung des Knochenmarks am Lymphom verringert ist
• Blutplättchen: >= 75.000/mm^3, sofern nicht aufgrund einer Beteiligung des Knochenmarks am Lymphom verringert
• Gesamtbilirubin: =< 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); wenn dies aufgrund eines Lymphoms möglich ist, kann der erste Zyklus ohne Ibrutinib verabreicht werden, und wenn sich Transaminitis und Bilirubinämie verbessern, um die Parameter zu erreichen, können die Teilnehmer in die klinische Studie aufgenommen werden
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]): < 2 institutionelle ULN; wenn möglicherweise aufgrund eines Lymphoms, wird der erste Zyklus ohne Ibrutinib verabreicht, und wenn sich Transaminitis und Bilirubinämie verbessern, um die Parameter zu erreichen, kann der Teilnehmer in die Studie aufgenommen werden
• Kreatininspiegel innerhalb normaler institutioneller Grenzen; oder Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert; sofern nicht aufgrund einer Nierenbeteiligung durch ein Lymphom verringert
• Die Teilnehmer dürfen keine Medikamente einnehmen, einschließlich antiretroviraler (ARV) Therapien wie Cobicistat, Indinavir oder Ritonavir oder Wirkstoffe mit mäßiger oder starker CYP3A4-Hemmung; Wenn die Teilnehmer vor der Aufnahme in die Studie mit einem moderaten oder starken CYP3A4-Hemmer-Regime behandelt werden, müssen die Teilnehmer auf ein qualifizierendes Regime umgestellt werden, wobei die letzte Dosis des starken CYP3A4-Hemmers mindestens eine Woche vor der Verabreichung von Ibrutinib eingenommen wird
• Bereitschaft sexuell aktiver Teilnehmer zur adäquaten Verhütung; sowohl Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter, die in dieser Studie behandelt oder in diese Studie aufgenommen werden, müssen sich bereit erklären, vor Studieneintritt für die Dauer der Studienteilnahme 90 Tage nach Abschluss der Ibrutinib-Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. und 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis, je nachdem, was zuletzt eintritt; Männer, die nur Sex mit anderen Männern haben, müssen für diese Studie nicht speziell verhüten (sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren)
• Alle Teilnehmer müssen auf Hepatitis B untersucht werden; Alle Teilnehmer, die sich mit akuter Hepatitis B vorstellen oder normale Transaminasen aufweisen und positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) (+) und IgM+ für das Hepatitis-Core-Antigen sind, kommen nicht für die Studienteilnahme infrage; Gemäß den Richtlinien der Infectious Diseases Society of America (IDSA) und Assistance for AIDS Specific Drugs (AASD) sind diejenigen Teilnehmer, die keine Immunität zeigen, definiert durch das Fehlen von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern, und Anzeichen einer chronischen Infektion (d. h. Hepatitis B [HB]sAg+, HBcore+, Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [HBsAB] negativ [-]) müssen während der Studie eine Anti-Hepatitis-B-Therapie erhalten, um in Frage zu kommen; die genaue Hepatitis-B-Therapie liegt im Ermessen des Spezialisten für Infektionskrankheiten oder des Prüfarztes; Wenn sie mit Hepatitis B infiziert sind, dürfen die Teilnehmer an der Studie teilnehmen, sofern die Leberfunktionstests die oben aufgeführten Kriterien erfüllen, es keine Hinweise auf eine Zirrhose gibt UND die Teilnehmer eine Anti-Hepatitis-B-Therapie erhalten müssen
• Alle Teilnehmer müssen auf Hepatitis C untersucht werden; wenn Hepatitis-C-Antikörper positiv sind, mit oder ohne positivem Hepatitis-C-RNA-Spiegel, dürfen die Teilnehmer an der Studie teilnehmen, sofern die Leberfunktionstests die aufgeführten Kriterien erfüllen und keine Anzeichen einer Zirrhose vorliegen; Teilnehmer, bei denen Hepatitis C weniger als 6 Monate vor Studieneinschluss diagnostiziert wurde, gelten als Patienten mit akuter Hepatitis C und werden von der Studie ausgeschlossen, ES SEI DENN, die Hepatitis-C-Viruslast ist nicht nachweisbar
• Angemessene Herzfunktion, definiert als Ejektionsfraktion im Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA), die an oder über den institutionellen Normalgrenzen liegt
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Pillen zu schlucken
• Fähigkeit zu verstehen und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb der letzten 4 Wochen eine andere Chemotherapie als R-EPOCH oder R-CHOP oder eine andere Strahlentherapie als palliative Bestrahlung für medizinische Notfälle (wie Nabelschnurkompression) erhalten haben
• Vorherige zytotoxische Chemotherapie oder Strahlentherapie für dieses Lymphom
• Rituximab innerhalb von 12 Monaten vor Studienregistrierung; Die einzige Ausnahme ist, wenn Rituximab für andere Indikationen als die Behandlung von aggressivem Lymphom oder für einen vorherigen Behandlungszyklus gegeben wurde
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten
• Teilnehmer, die zuvor Ibrutinib für eine andere Indikation erhalten haben
• Erwartete Überlebenszeit < 2 Monate
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer opportunistischen Pilzinfektion oder einer aktiven Pilzinfektion, die eine prophylaktische Behandlung oder Behandlung mit Fluconazol, Voriconazol oder Posaconazol erfordern oder bei denen ein hohes Risiko besteht, dass sie erforderlich sind
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen von soliden Tumoren sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Vorhandensein eines zweiten aktiven Tumors, außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder Kaposi-Sarkom (KS), das eine systemische Therapie erfordert
• Im Dosisfindungsteil der Studie werden Teilnehmer mit bekannter oder vermuteter parenchymaler Gehirn-, Rückenmarks-, Leptomeningeal-Erkrankung vor Studieneinschluss ausgeschlossen; im Dosiserweiterungsteil der Studie werden bekannte oder vermutete Parenchymerkrankungen des Gehirns oder des Rückenmarks und/oder vermutete oder symptomatische leptomeningeale Erkrankungen vor Studieneinschluss ausgeschlossen; asymptomatische leptomeningeale Erkrankungen sind nur in der Dosisexpansionskohorte erlaubt
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ibrutinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangerschaft oder Stillzeit; bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Ibrutinib ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden; schwangere Frau; das Stillen muss wegen unbekannter, aber potenzieller Risiken für den gestillten Säugling abgebrochen werden
• Kann die Anforderungen des Protokolls nicht erfüllen oder kann nach Meinung des Hauptprüfarztes keine angemessene Einverständniserklärung abgeben
• Schwerwiegende, anhaltende, nicht maligne Erkrankung oder Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes und/oder des Sponsors andere Protokollziele beeinträchtigen würde; Teilnehmer mit aktiven opportunistischen Infektionen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Größere Operation, außer diagnostischer Operation, die 4 Wochen vor Studieneintritt erfolgt; Splenektomie wird nicht als ausschließende größere Operation angesehen
• Vorgeschichte von Haut- oder Schleimhautreaktionen oder Erkrankungen in der Vergangenheit aus beliebigen Gründen, die schwerwiegend genug sind, um einen Krankenhausaufenthalt oder eine Unfähigkeit zu essen oder zu trinken für > 2 Tage zu verursachen; dieser Ausschluss bezieht sich auf die langfristige Möglichkeit schwerer Haut- oder Schleimhautreaktionen auf Rituximab, die bei Teilnehmern, die in der Vergangenheit schwere Hauterkrankungen oder -reaktionen hatten, häufiger auftreten können
• Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt, New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher Herzinsuffizienz, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, klinisch signifikante Perikarderkrankung oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder eines aktiven Reizleitungssystems Anomalien