Ibrutinib, Rituximab, Etoposid, Prednison, Vincristine Sulfate, Cyclophosphamid og Doxorubicin Hydrochloride til behandling af patienter med HIV-positive fase II-IV diffuse store B-celle lymfomer

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk (via mindst en kerne eller ideelt set incisions- eller excisionsbiopsi) dokumenteret CD20-positivt eller negativt diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
• Væv tilgængeligt fra den diagnostiske biopsi i form af blokke, vævskerner eller objektglas, der er tilgængeligt for indsendelse til central patologi, er påkrævet for alle deltagere, der er tilmeldt denne undersøgelse; formalinfikseret paraffinindlejret væv fra diagnostisk væv er acceptabelt og anbefales; indsendelse af de institutionelle diagnostiske slides foretrækkes også for alle deltagere, der er tilmeldt undersøgelsen
• Stadie II-IV sygdom; deltager vil have brug for målbar sygdom ved computertomografi (CT) eller positron emission tomografi (PET) scanninger, hvis de er tilmeldt dosisudvidelseskohorten

• HIV-positiv; dokumentation for HIV-1-infektion ved hjælp af et af følgende:

  • Dokumentation af HIV-diagnose i journalen af ​​en autoriseret sundhedsudbyder;
  • Dokumentation for modtagelse af ART (mindst tre forskellige lægemidler) af en autoriseret sundhedsudbyder (dokumentation kan være en registrering af en antiretroviral terapi (ART)-recept i deltagerens journal, en skriftlig recept i deltagerens navn til ART, eller pilleflasker til ART med en etiket, der viser deltagerens navn);
  • HIV-1 ribonukleinsyre (RNA) påvisning ved et licenseret HIV-1 RNA assay, der viser > 1000 RNA kopier/ml;
  • Ethvert licenseret HIV-screeningsantistof og/eller HIV-antistof/antigenkombinationsassay bekræftet af et andet licenseret HIV-assay, såsom en HIV-1 western blot-bekræftelse eller HIV-hurtigt multispot-antistofdifferentieringsassay
  • BEMÆRK: et "licenseret" assay refererer til en United States (US) Food and Drug Administration (FDA)-godkendt assay, som er påkrævet til alle undersøgelser af fødevarelægemidler (IND)
• Kun deltagere, hvis lymfom er ubehandlet, er tilladt til den dosisfindende del; for dosisudvidelseskohorten er både ubehandlede og deltagere, der har modtaget maksimalt én cyklus med kombinationskemoterapi, inklusive rituximab-holdige regimer R-cyclophosphamid, doxorubicin hydrochlorid, vincristinsulfat, prednison (CHOP) og R-EPOCH, tidligere kvalificerede; starten af ​​en tidligere kemoterapicyklus skal ske mindst 21 dage før og 28 dage maksimalt til påbegyndelse af behandling i henhold til denne protokol, og en sådan cyklus vil tælle med i de maksimale 6 cyklusser under denne undersøgelse (dvs. cyklus fra studie tæller som cyklus 1)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• CD4-tal >= 100 i den dosisfindende kohorte; når den dosisfindende kohorte er afsluttet, og hvis sikkerheden er etableret, vil deltagere med et hvilket som helst CD4-tal, inklusive CD4-tal < 100, blive tilladt i dosis-eskaleringsfasen
• Absolut neutrofiltal: >= 1.000/mm^3, medmindre det er nedsat på grund af knoglemarvspåvirkning med lymfom
• Blodplader: >= 75.000/mm^3, medmindre nedsat på grund af knoglemarvspåvirkning med lymfom
• Total bilirubin: =< 1,5 institutionel øvre normalgrænse (ULN); hvis potentialet skyldes lymfom, kan den første cyklus gives uden ibrutinib, og hvis transaminitis og bilirubinæmi forbedres for at opfylde parametrene, skal deltageren tilmeldes det kliniske forsøg
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]): < 2 institutionel ULN; hvis det potentielt skyldes lymfom, vil den første cyklus blive givet uden ibrutinib, og hvis transaminitis og bilirubinæmi forbedres for at opfylde parametrene, kan deltageren blive indskrevet til forsøg
• Kreatininniveauer inden for normale institutionelle grænser; eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionelle normale; medmindre nedsat på grund af nyrepåvirkning af lymfom
• Deltagerne må ikke tage medicin, herunder antiretrovirale (ARV) regimer såsom cobicistat, indinavir eller ritonavir, eller midler med moderat eller stærk CYP3A4-hæmning; hvis deltagerne er på et moderat eller stærkt CYP3A4-hæmmerregime før studieindskrivningen, skal deltagerne skiftes til et kvalificerende regime med den sidste dosis af den stærke CYP3A4-hæmmer taget mindst en uge før administration af ibrutinib
• Seksuelt aktive deltageres vilje til at bruge passende prævention; både mænd og kvinder i den fødedygtige alder, der behandles eller indskrives i denne undersøgelse, skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, 90 dage efter afslutning af ibrutinib, og 12 måneder efter den sidste dosis rituximab, alt efter hvad der kommer sidst; mænd, der kun har sex med andre mænd, behøver ikke at bruge prævention specifikt til denne undersøgelse (hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge)
• Alle deltagere skal screenes for hepatitis B; alle deltagere, der viser sig med akut hepatitis B eller udviser normale transaminaser og er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positive (+) og IgM+ for hepatitis kerneantigen, vil ikke være berettiget til forsøgsregistrering; ifølge Infectious Diseases Society of America (IDSA) og Assistance for AIDS Specific Drugs (AASD) retningslinjer, de deltagere, der ikke viser nogen immunitet, defineret ved manglen på hepatitis B overfladeantistof, og viser tegn på kronisk infektion (dvs. hepatitis B [HB]sAg+, HBcore+, hepatitis B overfladeantistof [HBsAB] negativ [-]) skal være i anti-hepatitis B-behandling under undersøgelsen for at være berettiget; den nøjagtige hepatitis B-behandling vil være efter infektionssygdomsspecialisten eller -forskerens skøn; hvis de er inficeret med hepatitis B, vil deltagerne få tilladelse til at tilmelde sig undersøgelsen, forudsat at leverfunktionsprøver opfylder ovenstående kriterier, der ikke er tegn på skrumpelever, OG deltagerne skal være i anti-hepatitis B-behandling
• Alle deltagere skal screenes for hepatitis C; hvis hepatitis C-antistof er positivt, med eller uden et positivt hepatitis C RNA-niveau, vil deltagerne få tilladelse til at tilmelde sig undersøgelsen, forudsat at leverfunktionsprøver opfylder de anførte kriterier og ikke har tegn på skrumpelever; deltagere diagnosticeret med hepatitis C mindre end 6 måneder efter tilmelding til forsøget vil blive anset for at have akut hepatitis C og vil blive udelukket fra undersøgelsen, MEDMINDRE hepatitis C-virusmængden ikke kan påvises
• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som en ejektionsfraktion på ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA), der er ved eller over de institutionelle normale grænser
• Deltagerne skal kunne sluge orale piller
• Evne til at forstå og villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft anden kemoterapi end R-EPOCH eller R-CHOP, eller anden strålebehandling end palliativ stråling til medicinske nødsituationer (såsom ledningskompression), inden for de sidste 4 uger
• Tidligere cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling for dette lymfom
• Rituximab inden for 12 måneder før studieregistrering; eneste undtagelse vil være, hvis rituximab blev givet til andre indikationer end behandling af aggressivt lymfom eller til en tidligere behandlingscyklus
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Deltagere, der tidligere har fået ibrutinib til en anden indikation
• Forventet overlevelse < 2 måneder
• Deltagere med en historie med en opportunistisk svampeinfektion eller aktiv svampeinfektion, der kræver eller har høj risiko for at have behov for profylaktisk eller behandling med fluconazol, voriconazol eller posaconazol
• Deltagere med kendte hjernemetastaser fra solide tumorer bør udelukkes fra dette kliniske forsøg
• Tilstedeværelse af anden aktiv tumor, bortset fra ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller Kaposis sarkom (KS), der kræver systemisk terapi
• I den dosisfindende del af undersøgelsen vil deltagere med kendt eller formodet parenkymal hjerne, rygmarv, leptomeningeal sygdom før tilmelding til undersøgelsen blive udelukket; i undersøgelsens dosisudvidelsesdel vil kendt eller formodet parenkymal hjerne- eller rygmarvssygdom og/eller mistænkt eller symptomatisk leptomeningeal sygdom før tilmelding til undersøgelsen være udelukket; asymptomatisk leptomeningeal sygdom vil kun være tilladt i dosisudvidelseskohorten
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ibrutinib eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Graviditet eller amning; en graviditetstest skal udføres inden for 7 dage før påbegyndelse af ibrutinib hos kvinder i den fødedygtige alder; gravid kvinde; amning skal afbrydes på grund af ukendte, men potentielle risici hos det ammende spædbarn
• Ude af stand til at overholde kravene i protokollen eller ude af stand til at give tilstrækkeligt informeret samtykke efter hovedefterforskerens mening
• Alvorlig, igangværende, ikke-malign sygdom eller infektion, som efter investigatorens og/eller sponsorens mening ville kompromittere andre protokolmål; deltagere med aktive opportunistiske infektioner er ikke berettigede
• Større operation, bortset fra diagnostisk kirurgi, som finder sted 4 uger før studiestart; splenektomi vil ikke blive betragtet som en udelukkende større operation
• Anamnese med kutane eller mukokutane reaktioner eller tidligere sygdomme på grund af enhver årsag, alvorlig nok til at forårsage hospitalsindlæggelse eller manglende evne til at spise eller drikke i > 2 dage; denne udelukkelse relaterer sig til den langsigtede mulighed for alvorlige kutane eller mukokutane reaktioner på rituximab, som kan forekomme med øget hyppighed hos deltagere, som tidligere har haft alvorlig hudsygdom eller reaktioner.
• Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før studiestart, New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier, klinisk signifikant perikardiesygdom eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmisk eller aktivt ledningssystem abnormiteter