Ibrutinib, rituximab, etoposide, prednisone, vincristina solfato, ciclofosfamide e doxorubicina cloridrato nel trattamento di pazienti con linfomi diffusi a grandi cellule B positivi all'HIV in stadio II-IV

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere istologicamente (tramite almeno un nucleo o idealmente, biopsia incisionale o escissionale) CD20 positivo o negativo a linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) documentato
• Il tessuto disponibile dalla biopsia diagnostica sotto forma di blocchi, nuclei di tessuto o vetrini disponibili per la presentazione alla patologia centrale è richiesto per tutti i partecipanti iscritti a questo studio; il tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina da tessuto diagnostico è accettabile e raccomandato; anche la presentazione dei vetrini diagnostici istituzionali è preferita per tutti i partecipanti arruolati nello studio
• Malattia di stadio II-IV; il partecipante avrà bisogno di una malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni (PET) se arruolato nella coorte di espansione della dose

• sieropositivo; documentazione dell'infezione da HIV-1 mediante uno dei seguenti:

  • Documentazione della diagnosi di HIV nella cartella clinica da parte di un operatore sanitario autorizzato;
  • Documentazione del ricevimento di ART (almeno tre diversi farmaci) da parte di un operatore sanitario autorizzato (la documentazione può essere una registrazione di una prescrizione di terapia antiretrovirale (ART) nella cartella clinica del partecipante, una prescrizione scritta a nome del partecipante per ART, o flaconi di pillole per ART con un'etichetta riportante il nome del partecipante);
  • Rilevamento dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HIV-1 mediante un test autorizzato dell'RNA dell'HIV-1 che dimostri > 1000 copie di RNA/mL;
  • Qualsiasi saggio autorizzato per lo screening dell'HIV e/o della combinazione anticorpo/antigene dell'HIV confermato da un secondo test dell'HIV autorizzato, ad esempio un western blot di conferma dell'HIV-1 o un test di differenziazione dell'anticorpo multispot rapido dell'HIV
  • NOTA: un test "autorizzato" si riferisce a un test approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti (USA), che è richiesto per tutti gli studi sperimentali sui farmaci alimentari (IND)
• Solo i partecipanti il ​​​​cui linfoma non è trattato sono ammessi per la porzione di determinazione della dose; per la coorte di espansione della dose sono ammissibili sia i non trattati che i partecipanti che hanno ricevuto un massimo di un ciclo di chemioterapia di combinazione, inclusi i regimi contenenti rituximab R-ciclofosfamide, doxorubicina cloridrato, vincristina solfato, prednisone (CHOP) e R-EPOCH, prima; l'inizio del precedente ciclo di chemioterapia deve avvenire almeno 21 giorni prima e massimo 28 giorni prima dell'inizio del trattamento nell'ambito di questo protocollo e tale ciclo conterà per il massimo di 6 cicli nell'ambito di questo studio (ovvero il ciclo di studio conterà come ciclo 1)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Conta dei CD4 >= 100 nella coorte di determinazione della dose; una volta completata la coorte di ricerca della dose e se la sicurezza è stata stabilita, i partecipanti con qualsiasi conta di CD4, inclusa la conta di CD4 <100, saranno ammessi nella fase di aumento della dose
• Conta assoluta dei neutrofili: >= 1.000/mm^3, a meno che diminuita a causa del coinvolgimento del midollo osseo con linfoma
• Piastrine: >= 75.000/mm^3, a meno che diminuite a causa del coinvolgimento del midollo osseo con linfoma
• Bilirubina totale: =< 1,5 limite superiore istituzionale della norma (ULN); se potenzialmente dovuto a linfoma, il primo ciclo può essere somministrato senza ibrutinib e se la transaminite e la bilirubinemia migliorano per soddisfare i parametri, il partecipante può essere arruolato nello studio clinico
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]): < 2 ULN istituzionale; se potenzialmente dovuto a linfoma, il primo ciclo verrà somministrato senza ibrutinib e se la transaminite e la bilirubinemia migliorano per soddisfare i parametri, il partecipante può essere arruolato nello studio
• Livelli di creatinina entro i normali limiti istituzionali; oppure, clearance della creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale; a meno che diminuito a causa del coinvolgimento renale da linfoma
• I partecipanti non devono assumere farmaci, inclusi regimi antiretrovirali (ARV) come cobicistat, indinavir o ritonavir o agenti con inibizione moderata o forte del CYP3A4; se in regime di inibitore del CYP3A4 moderato o forte prima dell'arruolamento nello studio, i partecipanti devono passare a un regime qualificante con l'ultima dose del forte inibitore del CYP3A4 assunta almeno una settimana prima della somministrazione di ibrutinib
• Disponibilità dei partecipanti sessualmente attivi a utilizzare un'adeguata contraccezione; sia gli uomini che le donne in età fertile trattati o arruolati in questo studio devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio, 90 giorni dopo il completamento di ibrutinib, e 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, a seconda di quale condizione si verifichi per ultima; gli uomini che hanno rapporti sessuali solo con altri uomini non hanno bisogno di usare la contraccezione specificamente per questo studio (se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante)
• Tutti i partecipanti dovranno essere sottoposti a screening per l'epatite B; tutti i partecipanti che presentano epatite B acuta o mostrano transaminasi normali e sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) (+) e IgM+ per l'antigene core dell'epatite non saranno idonei per l'arruolamento nello studio; secondo le linee guida Infectious Diseases Society of America (IDSA) e Assistance for AIDS Specific Drugs (AASD), quei partecipanti che non mostrano alcuna immunità, definita dalla mancanza di anticorpi di superficie dell'epatite B, e mostrano evidenza di infezione cronica (es. epatite B [HB]sAg+, HBcore+, anticorpi di superficie dell'epatite B [HBsAB] negativi [-]) dovranno essere in terapia anti-epatite B, durante lo studio, per essere idonei; l'esatta terapia per l'epatite B sarà a discrezione dello specialista in malattie infettive o dello sperimentatore; se infetti da epatite B, i partecipanti potranno iscriversi allo studio a condizione che i test di funzionalità epatica soddisfino i criteri sopra elencati, non vi siano prove di cirrosi E ai partecipanti sarà richiesto di essere in terapia anti-epatite B
• Tutti i partecipanti dovranno essere sottoposti a screening per l'epatite C; se l'anticorpo dell'epatite C è positivo, con o senza un livello di RNA dell'epatite C positivo, i partecipanti potranno iscriversi allo studio a condizione che i test di funzionalità epatica soddisfino i criteri elencati e non abbiano evidenza di cirrosi; i partecipanti con diagnosi di epatite C a meno di 6 mesi dall'arruolamento nello studio saranno considerati affetti da epatite C acuta e saranno esclusi dallo studio A MENO CHE la carica virale dell'epatite C non sia rilevabile
• Funzione cardiaca adeguata definita come frazione di eiezione all'ecocardiogramma (ECHO) o acquisizione multi-gated (MUGA) pari o superiore ai limiti normali istituzionali
• I partecipanti devono essere in grado di ingoiare pillole orali
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia diversa da R-EPOCH o R-CHOP o radioterapia diversa dalle radiazioni palliative per emergenze mediche (come la compressione del cordone), nelle ultime 4 settimane
• Precedente chemioterapia o radioterapia citotossica per questo linfoma
• Rituximab entro 12 mesi prima della registrazione allo studio; l'unica eccezione sarà se rituximab è stato somministrato per indicazioni diverse dal trattamento del linfoma aggressivo o per un precedente ciclo di trattamento
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo
• - Partecipanti che hanno precedentemente ricevuto ibrutinib per un'altra indicazione
• Sopravvivenza attesa < 2 mesi
• Partecipanti con una storia di infezione fungina opportunistica o infezione fungina attiva che richiede, o ad alto rischio di richiedere, profilassi o trattamento con fluconazolo, voriconazolo o posaconazolo
• I partecipanti con metastasi cerebrali note da tumori solidi devono essere esclusi da questo studio clinico
• Presenza di un secondo tumore attivo, diverso dal cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della cervice o sarcoma di Kaposi (KS) che richiede una terapia sistemica
• Nella parte di determinazione della dose dello studio, saranno esclusi i partecipanti con malattia parenchimale cerebrale nota o sospetta, midollo spinale, leptomeningea prima dell'arruolamento nello studio; nella porzione di espansione della dose dello studio, saranno escluse malattie del parenchima cerebrale o del midollo spinale note o sospette e/o malattie leptomeningee sospette o sintomatiche prima dell'arruolamento nello studio; solo la malattia leptomeningea asintomatica sarà consentita nella coorte di espansione della dose
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ibrutinib o altri agenti utilizzati nello studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Gravidanza o allattamento; un test di gravidanza deve essere eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio di ibrutinib nelle donne in età fertile; donne incinte; l'allattamento al seno deve essere interrotto a causa di rischi sconosciuti ma potenziali per il lattante
• Incapace di soddisfare i requisiti del protocollo o incapace di fornire un adeguato consenso informato secondo il parere del ricercatore principale
• Malattia o infezione grave, in corso, non maligna, che secondo il parere dello sperimentatore e/o dello sponsor comprometterebbe altri obiettivi del protocollo; i partecipanti con infezioni opportunistiche attive non sono ammissibili
• Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, verificatasi 4 settimane prima dell'ingresso nello studio; la splenectomia non sarà considerata un intervento chirurgico maggiore di esclusione
• Anamnesi di reazioni cutanee o mucocutanee, o malattie pregresse, dovute a qualsiasi causa, abbastanza gravi da causare il ricovero in ospedale o l'incapacità di mangiare o bere per > 2 giorni; questa esclusione si riferisce alla possibilità a lungo termine di gravi reazioni cutanee o mucocutanee al rituximab che potrebbero verificarsi con maggiore frequenza nei partecipanti che hanno avuto gravi malattie cutanee o reazioni in passato
• Infarto del miocardio (IM) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, insufficienza cardiaca di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate, malattia del pericardio clinicamente significativa o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o sistema di conduzione attivo anomalie