Ibrutinib, rituximab, etopozid, prednizon, vinkrisztin-szulfát, ciklofoszfamid és doxorubicin-hidroklorid HIV-pozitív II-IV. stádiumú diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag (legalább mag- vagy ideális esetben incisionális vagy excíziós biopsziával) dokumentált CD20-pozitív vagy negatív diffúz nagy B-sejtes limfómával (DLBCL) kell rendelkezniük.
• A diagnosztikai biopsziából blokkok, szövetmagok vagy tárgylemezek formájában rendelkezésre álló szövetekre a központi patológiának való benyújtáshoz szükséges minden résztvevőnek, aki részt vesz ebben a vizsgálatban; a diagnosztikai szövetből származó, formalinnal rögzített paraffinba ágyazott szövet elfogadható és ajánlott; az intézményi diagnosztikai tárgylemezek benyújtása szintén előnyös a vizsgálatba bevont összes résztvevő számára
• II-IV. stádiumú betegség; a résztvevőnek számítógépes tomográfiával (CT) vagy pozitronemissziós tomográfiával (PET) mérhető betegségre lesz szüksége, ha bekerül a dózis-kiterjesztési csoportba

• HIV pozitív; a HIV-1 fertőzés dokumentálása a következők bármelyikével:

  • A HIV-diagnózis dokumentálása az egészségügyi dokumentációban, engedéllyel rendelkező egészségügyi szolgáltató által;
  • Az ART (legalább három különböző gyógyszer) engedéllyel rendelkező egészségügyi szolgáltató általi átvételének dokumentációja (a dokumentáció lehet a résztvevő kórlapjában szereplő antiretrovirális terápia (ART) felírásának feljegyzése, a résztvevő nevére írt, ART-re írt recept, vagy ART palackok a résztvevő nevét feltüntető címkével);
  • HIV-1 ribonukleinsav (RNS) kimutatása engedélyezett HIV-1 RNS-vizsgálattal, amely > 1000 RNS-kópia/ml-t mutat;
  • Bármely engedélyezett HIV-szűrő antitest és/vagy HIV-antitest/antigén kombinációs vizsgálat, amelyet egy második engedélyezett HIV-teszt, például HIV-1 Western blot megerősítés vagy HIV gyors multispot antitest-differenciációs vizsgálat igazolt
  • MEGJEGYZÉS: az "engedélyezett" vizsgálat az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) által jóváhagyott vizsgálatra vonatkozik, amely minden vizsgálati élelmiszer-gyógyszer (IND) vizsgálathoz szükséges
• Csak a kezeletlen limfómával rendelkező résztvevők vehetnek részt a dóziskereső résznél; a dózisbővítési csoportban mind a nem kezeltek, mind a legfeljebb egy ciklus kombinált kemoterápiában részesültek, beleértve a rituximabot tartalmazó R-ciklofoszfamidot, doxorubicin-hidrokloridot, vinkrisztin-szulfátot, prednizont (CHOP) és R-EPOCH-t korábban; az előző kemoterápiás ciklus kezdetének legalább 21 nappal a jelen protokoll szerinti kezelés megkezdése előtt, legfeljebb 28 nappal kell megtörténnie, és az ilyen ciklus beleszámít a jelen vizsgálatban szereplő maximum 6 ciklusba (azaz. cikluson kívüli tanulmányozás 1. ciklusnak számít)
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• CD4 szám >= 100 a dóziskereső kohorszban; amint a dózismegállapítási kohorsz elkészült, és a biztonság megállapítása megtörtént, a bármely CD4-számmal rendelkező résztvevők, beleértve a CD4-számot 100-nál kisebb, részt vehetnek a dózisemelési fázisban.
• Abszolút neutrofilszám: >= 1000/mm^3, kivéve, ha csökkent a csontvelő limfómával való érintettsége miatt
• Thrombocytaszám: >= 75 000/mm^3, kivéve, ha csökkent a csontvelő limfómával való érintettsége miatt
• Összes bilirubin: =< 1,5 intézményi felső normál határ (ULN); ha lehetséges limfóma, az első ciklus ibrutinib nélkül is adható, és ha a transzaminitis és a bilirubinémia a paramétereknek megfelelően javul, a résztvevőt be kell vonni a klinikai vizsgálatba.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]): < 2 intézményi ULN; ha potenciálisan limfóma következménye, az első ciklust ibrutinib nélkül adják be, és ha a transzaminitis és a bilirubinémia a paramétereknek megfelelően javul, a résztvevőt be lehet vonni a vizsgálatba.
• Kreatinin szint a normál intézményi határokon belül; vagy kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a résztvevőknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát; hacsak nem csökkent a limfóma által okozott veseérintettség miatt
• A résztvevők nem szedhetnek gyógyszereket, beleértve az antiretrovirális (ARV) sémákat, például kobicisztátot, indinavirt vagy ritonavirt, vagy mérsékelten vagy erős CYP3A4-gátló szereket; ha a vizsgálatba való felvétel előtt közepes vagy erős CYP3A4-inhibitor-kezelésben részesülnek, a résztvevőket minősítő kezelési rendre kell átállítani, az erős CYP3A4-gátló utolsó adagját legalább egy héttel az ibrutinib beadása előtt be kell venni.
• A szexuálisan aktív résztvevők hajlandósága megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására; mind a fogamzóképes korban lévő férfiaknak és nőknek, akiket ebben a vizsgálatban kezeltek vagy bevontak, bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) alkalmazásába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, az ibrutinib-kezelés befejezése után 90 nappal, és 12 hónappal a rituximab utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik következik be utoljára; azoknak a férfiaknak, akik csak más férfiakkal élnek szexuális kapcsolatot, nem kell kifejezetten ehhez a vizsgálathoz fogamzásgátlást alkalmazniuk (ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát)
• Minden résztvevőnek el kell végeznie a hepatitis B szűrését; minden olyan résztvevő, aki akut hepatitis B-ben szenved, vagy normális transzaminázokat mutat, és hepatitis B felületi antigén (HBsAg) pozitív (+) és IgM+ hepatitis magantigénre, nem vehet részt a vizsgálatban; Az Infectious Diseases Society of America (IDSA) és az Aassistance for AIDS Specific Drugs (AASD) irányelvei szerint azok a résztvevők, akik nem mutatnak immunitást, amelyet a hepatitis B felszíni antitestek hiánya határoz meg, és krónikus fertőzésre utaló jeleket mutatnak (pl. a hepatitis B [HB]sAg+, HBcore+, hepatitis B felszíni antitest [HBsAB] negatív [-]) esetén a vizsgálat során hepatitis B elleni terápiában kell részesülnie ahhoz, hogy jogosult legyen; a hepatitis B pontos terápiáját a fertőző betegség specialistája vagy a vizsgáló dönti el; ha hepatitis B-vel fertőzöttek, a résztvevők részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy a májfunkciós tesztek megfelelnek a fent felsorolt ​​kritériumoknak, nincs bizonyíték a cirrhosisra ÉS a résztvevőknek hepatitis B elleni terápiát kell kapniuk.
• Minden résztvevőnek el kell végeznie a hepatitis C szűrését; ha a hepatitis C antitest pozitív, pozitív hepatitis C RNS-szinttel vagy anélkül, a résztvevők részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy a májfunkciós tesztek megfelelnek a felsorolt ​​kritériumoknak, és nincs bizonyítékuk cirrhosisra; azoknál a résztvevőknél, akiknél hepatitis C-vel diagnosztizáltak kevesebb mint 6 hónappal a vizsgálatba való beiratkozást követően, akut hepatitis C-ben szenvedőknek minősülnek, és kizárják őket a vizsgálatból, HA NEM észlelhető a hepatitis C vírusterhelés
• Megfelelő szívműködés, amelyet echocardiogramon (ECHO) vagy többkapu-felvételen (MUGA) lévő ejekciós frakcióként határoznak meg, amely eléri vagy meghaladja az intézményi normál határértékeket
• A résztvevőknek képesnek kell lenniük az orális tabletták lenyelésére
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik az elmúlt 4 hétben az R-EPOCH-tól vagy R-CHOP-tól eltérő kemoterápiában vagy orvosi sürgősségi esetekben (például köldökzsinór-kompressziós) nem palliatív sugárkezelésben részesültek
• Korábbi citotoxikus kemoterápia vagy sugárterápia ehhez a limfómához
• Rituximab a vizsgálat regisztrációját megelőző 12 hónapon belül; az egyetlen kivétel az, ha a rituximabot az agresszív limfóma kezelésétől eltérő indikációkra adták, vagy egy korábbi kezelési ciklusban
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak
• Azok a résztvevők, akik korábban ibrutinibet kaptak más indikációra
• Várható túlélés < 2 hónap
• Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében opportunista gombafertőzés vagy aktív gombás fertőzés volt, amely flukonazollal, vorikonazollal vagy pozakonazollal végzett profilaktikus vagy kezelést igényel, vagy annak nagy a kockázata
• A szolid tumorokból származó agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból
• Második aktív daganat jelenléte, kivéve a nem melanómás bőrrákot, a méhnyak in situ karcinómáját vagy a Kaposi-szarkómát (KS), amely szisztémás terápiát igényel
• A vizsgálat dózismegállapítási részéből kizárásra kerülnek azok a résztvevők, akiknek a vizsgálatba való felvétele előtt ismert vagy gyanított parenchymás agy-, gerincvelő- vagy leptomeningealis betegségük volt; a vizsgálat dózisnövelő részében kizárják az ismert vagy feltételezett parenchymás agyi vagy gerincvelői betegséget és/vagy feltételezett vagy tünetekkel járó leptomeningealis betegséget a vizsgálatba való felvétel előtt; csak tünetmentes leptomeningealis betegség engedélyezett a dózis-kiterjesztési kohorszban
• Az ibrutinibhez vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Terhesség vagy szoptatás; terhességi tesztet kell végezni az ibrutinib kezelés megkezdése előtt 7 nappal fogamzóképes nőknél; terhes nők; a szoptatást fel kell függeszteni az ismeretlen, de lehetséges kockázatok miatt a szoptatott csecsemőnél
• A vizsgálatvezető véleménye szerint nem tud megfelelni a protokoll követelményeinek, vagy nem tud megfelelő tájékozott beleegyezést adni.
• Súlyos, folyamatban lévő, nem rosszindulatú betegség vagy fertőzés, amely a vizsgáló és/vagy a megbízó véleménye szerint veszélyeztetné a protokoll egyéb céljait; aktív opportunista fertőzésben szenvedő résztvevők nem jogosultak
• A vizsgálatba való belépés előtt 4 héttel a diagnosztikai sebészeten kívüli nagy műtét; a splenectomia nem tekinthető kizáró nagy műtétnek
• Bármilyen okból származó bőr- vagy nyálkahártya-reakciók vagy a múltban előforduló betegségek, amelyek elég súlyosak ahhoz, hogy kórházi kezelést, vagy több mint 2 napig tartó étkezési vagy italképtelenséget okozzanak; ez a kizárás a rituximabbal szembeni súlyos bőr- vagy nyálkahártya-reakciók hosszú távú lehetőségére vonatkozik, amelyek nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő olyan résztvevőknél, akiknek a múltban súlyos bőrbetegsége vagy reakciója volt.
• Szívinfarktus (MI) a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül, New York Heart Association (NYHA) II. osztályú vagy annál nagyobb szívelégtelenség, kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák, klinikailag jelentős szívburokbetegség vagy akut ischaemiás vagy aktív vezetési rendszer elektrokardiográfiás bizonyítéka rendellenességek