Ibrutynib, rytuksymab, etopozyd, prednizon, siarczan winkrystyny, cyklofosfamid i chlorowodorek doksorubicyny w leczeniu pacjentów z HIV-dodatnimi chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B w stadium II-IV

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć udokumentowany histologicznie (poprzez co najmniej biopsję rdzeniową lub najlepiej biopsję nacięcia lub wycięcia) CD20 dodatni lub ujemny rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL)
• Tkanka dostępna z biopsji diagnostycznej w postaci bloczków, rdzeni tkankowych lub szkiełek dostępnych do przedłożenia do centralnej patologii jest wymagana dla wszystkich uczestników włączonych do tego badania; dopuszczalna i zalecana jest tkanka utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie z tkanki diagnostycznej; przedłożenie instytucjonalnych slajdów diagnostycznych jest również preferowane dla wszystkich uczestników włączonych do badania
• choroba w stadium II-IV; uczestnik będzie potrzebował mierzalnej choroby za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), jeśli zostanie włączony do kohorty zwiększania dawki

• HIV pozytywny; udokumentowanie zakażenia wirusem HIV-1 za pomocą jednego z poniższych:

  • Dokumentacja diagnozy HIV w dokumentacji medycznej przez licencjonowanego pracownika służby zdrowia;
  • Dokumentacja otrzymania ART (co najmniej trzech różnych leków) przez licencjonowanego pracownika służby zdrowia (dokumentem może być zapis recepty na terapię antyretrowirusową (ART) w dokumentacji medycznej uczestnika, pisemna recepta wystawiona na nazwisko uczestnika na ART, lub fiolki na pigułki do ART z etykietą z imieniem i nazwiskiem uczestnika);
  • Wykrywanie kwasu rybonukleinowego (RNA) HIV-1 za pomocą licencjonowanego testu RNA HIV-1 wykazującego > 1000 kopii RNA/ml;
  • Dowolny licencjonowany test przesiewowy w kierunku HIV i/lub test kombinacji przeciwciał/antygenów HIV potwierdzony drugim licencjonowanym testem w kierunku HIV, takim jak test Western blot potwierdzający HIV-1 lub szybki test różnicowania przeciwciał HIV w wielu plamkach
  • UWAGA: „licencjonowany” test odnosi się do testu zatwierdzonego przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), który jest wymagany we wszystkich badaniach eksperymentalnych leków spożywczych
• Tylko uczestnicy, których chłoniak nie jest leczony, są dopuszczeni do części dotyczącej ustalania dawki; dla kohorty z rozszerzeniem dawki zarówno nieleczeni, jak i uczestnicy, którzy otrzymali maksymalnie jeden cykl chemioterapii skojarzonej, w tym schematy zawierające rytuksymab R-cyklofosfamid, chlorowodorek doksorubicyny, siarczan winkrystyny, prednizon (CHOP) i R-EPOCH, kwalifikują się wcześniej; rozpoczęcie poprzedniego cyklu chemioterapii musi nastąpić co najmniej 21 dni przed i maksymalnie 28 dni przed rozpoczęciem leczenia zgodnie z tym protokołem, a taki cykl będzie się wliczał do maksymalnie 6 cykli w tym badaniu (tj. przerwa w nauce będzie liczona jako cykl 1)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• liczba CD4 >= 100 w kohorcie ustalającej dawkę; po zakończeniu kohorty ustalającej dawkę i po ustaleniu bezpieczeństwa uczestnicy z jakąkolwiek liczbą CD4, w tym liczbą CD4 < 100, zostaną dopuszczeni do fazy zwiększania dawki
• Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych: >= 1000/mm^3, chyba że zmniejszyła się z powodu zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka
• Płytki krwi: >= 75 000/mm^3, chyba że zmniejszyły się z powodu zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka
• Bilirubina całkowita: =< 1,5 instytucjonalna górna granica normy (GGN); jeśli istnieje podejrzenie chłoniaka, pierwszy cykl może być podany bez ibrutynibu, a jeśli transaminit i bilirubinemia poprawią się do parametrów, uczestnik ma zostać włączony do badania klinicznego
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]): < 2 GGN w placówce; jeśli potencjalnie z powodu chłoniaka, pierwszy cykl zostanie podany bez ibrutynibu, a jeśli zapalenie transaminiczne i bilirubinemia poprawią się do spełnienia parametrów, uczestnik może zostać włączony do badania
• Poziomy kreatyniny w normalnych granicach instytucjonalnych; lub klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej; chyba że zmniejszy się z powodu zajęcia nerek przez chłoniaka
• Uczestnicy nie mogą przyjmować leków, w tym leków przeciwretrowirusowych (ARV), takich jak kobicystat, indynawir lub rytonawir, ani środków o umiarkowanym lub silnym hamowaniu CYP3A4; w przypadku stosowania schematu umiarkowanego lub silnego inhibitora CYP3A4 przed włączeniem do badania, uczestników należy zmienić na schemat kwalifikujący, w którym ostatnią dawkę silnego inhibitora CYP3A4 należy przyjąć co najmniej tydzień przed podaniem ibrutynibu
• Chęć aktywnych seksualnie uczestniczek do stosowania odpowiedniej antykoncepcji; zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym leczeni lub włączeni do tego badania muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed rozpoczęciem badania, przez cały czas udziału w badaniu, 90 dni po zakończeniu przyjmowania ibrutynibu, i 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu, w zależności od tego, co nastąpi później; mężczyźni, którzy uprawiają seks tylko z innymi mężczyznami, nie muszą stosować antykoncepcji specjalnie na potrzeby tego badania (jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego)
• Wszyscy uczestnicy będą musieli przejść badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B; wszyscy uczestnicy, którzy zgłaszają się z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wykazują prawidłową aktywność aminotransferaz i mają pozytywny wynik (+) na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) oraz IgM+ na antygen rdzenia zapalenia wątroby, nie będą kwalifikować się do włączenia do badania; zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (IDSA) i Pomocy w zakresie leków specyficznych dla AIDS (AASD), ci uczestnicy, którzy nie wykazują odporności, zdefiniowanej przez brak przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, i wykazują objawy przewlekłej infekcji (tj. wirusowe zapalenie wątroby typu B [HB]sAg+, HBcore+, przeciwciała powierzchniowe przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B [HBsAB] ujemny [-]) będą musiały przejść terapię przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B podczas badania, aby się zakwalifikować; dokładna terapia wirusowego zapalenia wątroby typu B będzie zależała od uznania specjalisty chorób zakaźnych lub badacza; jeśli są zarażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, uczestnicy zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu, pod warunkiem, że testy czynnościowe wątroby spełniają kryteria wymienione powyżej, nie ma dowodów na marskość wątroby ORAZ uczestnicy będą musieli przejść terapię przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B
• Wszyscy uczestnicy będą musieli przejść badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C; w przypadku dodatniego wyniku na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, z dodatnim lub nie dodatnim poziomem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, uczestnicy zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu, pod warunkiem że testy czynnościowe wątroby spełniają wymienione kryteria i nie mają oznak marskości wątroby; uczestnicy, u których zdiagnozowano zapalenie wątroby typu C w okresie krótszym niż 6 miesięcy od włączenia do badania, zostaną uznani za chorych na ostre wirusowe zapalenie wątroby typu C i zostaną wykluczeni z badania, CHYBA że miano wirusa zapalenia wątroby typu C jest niewykrywalne
• Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa w echokardiogramie (ECHO) lub akwizycji wielobramkowej (MUGA), która jest na poziomie normy lub powyżej normy
• Uczestnicy muszą być w stanie połykać tabletki doustne
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię inną niż R-EPOCH lub R-CHOP lub radioterapię inną niż radioterapia paliatywna w nagłych przypadkach medycznych (takich jak ucisk rdzenia kręgowego) w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Wcześniejsza cytotoksyczna chemioterapia lub radioterapia tego chłoniaka
• Rytuksymab w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją do badania; jedynym wyjątkiem będzie sytuacja, w której rytuksymab był podawany ze wskazań innych niż leczenie agresywnego chłoniaka lub podczas jednego wcześniejszego cyklu leczenia
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych
• Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymywali ibrutynib z innego wskazania
• Oczekiwane przeżycie < 2 miesiące
• Uczestnicy z historią zakażenia grzybiczego oportunistycznego lub aktywnego zakażenia grzybiczego wymagającego lub z wysokim ryzykiem konieczności zastosowania profilaktycznego lub leczenia flukonazolem, worykonazolem lub pozakonazolem
• Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami guzów litych do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego
• Obecność drugiego czynnego guza, innego niż nieczerniakowy rak skóry, rak in situ szyjki macicy lub mięsak Kaposiego (KS), który wymaga leczenia ogólnoustrojowego
• W części badania dotyczącej ustalenia dawki uczestnicy ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą miąższową mózgu, rdzenia kręgowego, chorobą opon mózgowo-rdzeniowych przed włączeniem do badania zostaną wykluczeni; w części badania polegającej na zwiększeniu dawki rozpoznana lub podejrzewana miąższowa choroba mózgu lub rdzenia kręgowego i/lub podejrzenie lub objawowa choroba opon mózgowo-rdzeniowych przed włączeniem do badania zostaną wykluczone; tylko bezobjawowa choroba opon mózgowo-rdzeniowych będzie dozwolona w kohorcie, w której zwiększa się dawkę
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do ibrutynibu lub innych środków stosowanych w badaniu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Ciąża lub karmienie piersią; u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia ibrutynibem; kobiety w ciąży; karmienie piersią należy przerwać z powodu nieznanego, ale potencjalnego ryzyka dla karmionego niemowlęcia
• Niezdolność do spełnienia wymagań protokołu lub niemożność wyrażenia odpowiedniej świadomej zgody w opinii głównego badacza
• Poważna, trwająca, niezłośliwa choroba lub infekcja, które w opinii badacza i/lub sponsora naruszyłyby inne cele protokołu; uczestnicy z aktywnymi infekcjami oportunistycznymi nie kwalifikują się
• Poważny zabieg chirurgiczny inny niż zabieg diagnostyczny, który miał miejsce 4 tygodnie przed włączeniem do badania; Splenektomia nie będzie uważana za wykluczającą poważną operację
• Historia reakcji skórnych lub śluzówkowo-skórnych lub chorób w przeszłości, z jakiejkolwiek przyczyny, na tyle ciężkich, aby spowodować hospitalizację lub niezdolność do jedzenia lub picia przez > 2 dni; to wykluczenie dotyczy długoterminowej możliwości wystąpienia ciężkich reakcji skórnych lub śluzówkowo-skórnych na rytuksymab, które mogą wystąpić ze zwiększoną częstością u uczestników, u których w przeszłości występowała ciężka choroba skóry lub reakcje skórne
• Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowana dusznica bolesna, ciężkie niekontrolowane zaburzenia rytmu komorowego, klinicznie istotna choroba osierdzia lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub aktywnego układu przewodzącego nieprawidłowości