Ибрутиниб, ритуксимаб, этопозид, преднизолон, винкристина сульфат, циклофосфамид и доксорубицина гидрохлорид в лечении пациентов с ВИЧ-позитивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой II-IV стадии

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически (по крайней мере, с помощью центральной или, в идеале, послеоперационной или эксцизионной биопсии) CD20-положительную или отрицательную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL).
• Ткани, полученные в результате диагностической биопсии, в виде блоков, образцов тканей или предметных стекол, доступных для исследования центральной патологии, требуются для всех участников, включенных в это исследование; приемлема и рекомендуется фиксированная формалином парафиновая ткань из диагностической ткани; предоставление диагностических слайдов учреждения также желательно для всех участников, включенных в исследование.
• II-IV стадии заболевания; участнику потребуется измеримое заболевание с помощью компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), если он включен в когорту с увеличением дозы

• ВИЧ-положительный; документирование ВИЧ-1-инфекции любым из следующих способов:

  • Документация диагноза ВИЧ в медицинской карте лицензированным поставщиком медицинских услуг;
  • Документация о получении АРТ (не менее трех разных лекарств) лицензированным поставщиком медицинских услуг (документацией может быть запись о назначении антиретровирусной терапии (АРТ) в медицинской карте участника, письменное назначение АРТ на имя участника, или флаконы с таблетками для АРТ с этикеткой, на которой указано имя участника);
  • Обнаружение рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ-1 с помощью лицензированного анализа РНК ВИЧ-1, демонстрирующего > 1000 копий РНК/мл;
  • Любой лицензированный анализ антител для скрининга ВИЧ и/или комбинированный анализ антител к ВИЧ/антиген, подтвержденный вторым лицензированным анализом на ВИЧ, таким как подтверждение вестерн-блоттинга ВИЧ-1 или экспресс-тест дифференцировки ВИЧ-многоточечных антител
  • ПРИМЕЧАНИЕ. «Лицензированный» анализ относится к анализу, одобренному Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), который требуется для всех исследовательских исследований пищевых препаратов (IND).
• Только участники, чья лимфома не лечится, допускаются к этапу определения дозы; для когорты увеличения дозы подходят как нелеченные, так и участники, получившие максимум один цикл комбинированной химиотерапии, включая схемы, содержащие ритуксимаб, R-циклофосфамид, доксорубицин гидрохлорид, винкристинсульфат, преднизолон (CHOP) и R-EPOCH, ранее. начало предыдущего цикла химиотерапии должно происходить не менее чем за 21 день до и максимум за 28 дней до начала лечения в соответствии с этим протоколом, и такой цикл будет засчитываться максимум в 6 циклов в рамках данного исследования (т. цикл вне исследования будет считаться циклом 1)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50%)
• количество CD4 >= 100 в группе подбора дозы; после того, как когорта для определения дозы будет завершена и если безопасность будет установлена, участники с любым количеством CD4, включая количество CD4 < 100, будут допущены к фазе повышения дозы.
• Абсолютное количество нейтрофилов: >= 1000/мм^3, если только оно не снижено из-за поражения костного мозга лимфомой
• Тромбоциты: >= 75 000/мм^3, если не снижено из-за поражения костного мозга лимфомой
• Общий билирубин: =< 1,5 установленной верхней границы нормы (ВГН); если это возможно из-за лимфомы, первый цикл можно проводить без ибрутиниба, и если трансаминит и билирубинемия улучшаются до соответствующих параметров, участник может быть включен в клиническое исследование.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]): < 2 институциональных ВГН; если это потенциально связано с лимфомой, первый цикл будет проводиться без ибрутиниба, и если трансаминит и билирубинемия улучшатся до соответствия параметрам, участник может быть включен в исследование
• Уровни креатинина в нормальных институциональных пределах; или клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения; если не снижается из-за поражения почек лимфомой
• Участники не должны принимать лекарства, в том числе антиретровирусные (АРВ) схемы, такие как кобицистат, индинавир или ритонавир, или агенты с умеренным или сильным ингибированием CYP3A4; при приеме умеренного или сильного ингибитора CYP3A4 перед включением в исследование участники должны быть переведены на соответствующий режим с последней дозой сильного ингибитора CYP3A4, принятой по крайней мере за одну неделю до введения ибрутиниба.
• Готовность сексуально активных участников использовать адекватную контрацепцию; как мужчины, так и женщины детородного возраста, проходящие лечение или включенные в это исследование, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании, через 90 дней после завершения приема ибрутиниба, и через 12 месяцев после последней дозы ритуксимаба, в зависимости от того, что наступит последним; мужчины, имеющие половые контакты только с другими мужчинами, не должны использовать средства контрацепции специально для этого исследования (если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу)
• Все участники должны будут пройти обследование на гепатит В; все участники с острым гепатитом В или нормальными трансаминазами и положительными (+) поверхностными антигенами гепатита В (HBsAg) и IgM+ к ядерному антигену гепатита не будут допущены к участию в испытании; в соответствии с рекомендациями Американского общества инфекционистов (IDSA) и Пособия по лечению СПИДа (AASD) те участники, у которых отсутствует иммунитет, определяемый отсутствием поверхностных антител к гепатиту В, и признаки хронической инфекции (т. гепатит B [HB]sAg+, HBcore+, поверхностные антитела к гепатиту B [HBsAB] отрицательный [-]) должны будут проходить терапию против гепатита B во время исследования, чтобы иметь право на участие; точная терапия гепатита В будет на усмотрение специалиста по инфекционным заболеваниям или исследователя; если они инфицированы гепатитом В, участники будут допущены к участию в исследовании при условии, что тесты функции печени соответствуют критериям, перечисленным выше, нет признаков цирроза печени И участники должны будут проходить терапию против гепатита В.
• Все участники должны будут пройти обследование на гепатит С; если антитела к гепатиту С положительные, с положительным уровнем РНК гепатита С или без него, участникам будет разрешено зарегистрироваться в исследовании при условии, что тесты функции печени соответствуют перечисленным критериям и не имеют признаков цирроза; участники, у которых был диагностирован гепатит С менее чем через 6 месяцев после включения в исследование, будут считаться больными острым гепатитом С и будут исключены из исследования, ЕСЛИ ТОЛЬКО вирусная нагрузка гепатита С не будет неопределяемой.
• Адекватная сердечная функция, определяемая как фракция выброса на эхокардиограмме (ЭХО) или сбор данных с множественными стробами (MUGA), которая находится на уровне или выше установленных нормальных пределов
• Участники должны уметь глотать пероральные таблетки.
• Способность понимать и желание подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию, отличную от R-EPOCH или R-CHOP, или лучевую терапию, отличную от паллиативного облучения, для неотложной медицинской помощи (например, компрессия пуповины) в течение последних 4 недель.
• Предшествующая цитотоксическая химиотерапия или лучевая терапия этой лимфомы
• Ритуксимаб в течение 12 месяцев до регистрации в исследовании; единственным исключением будет случай, когда ритуксимаб назначался по показаниям, отличным от лечения агрессивной лимфомы, или в течение одного предшествующего цикла лечения.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты
• Участники, которые ранее получали ибрутиниб по другому показанию
• Ожидаемая выживаемость < 2 месяцев
• Участники с оппортунистической грибковой инфекцией или активной грибковой инфекцией в анамнезе, требующие или имеющие высокий риск необходимости профилактического лечения или лечения флуконазолом, вориконазолом или позаконазолом
• Участники с известными метастазами солидных опухолей в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования.
• Наличие второй активной опухоли, кроме немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки или саркомы Капоши (СК), требующей системной терапии.
• В части исследования, посвященной определению дозы, будут исключены участники с известным или подозреваемым паренхиматозным заболеванием головного мозга, спинного мозга, лептоменингеальным заболеванием до включения в исследование; в части исследования, связанной с увеличением дозы, будут исключены известные или подозреваемые паренхиматозные заболевания головного или спинного мозга и/или подозреваемые или симптоматические лептоменингеальные заболевания до включения в исследование; бессимптомное лептоменингеальное заболевание будет разрешено только в когорте с увеличением дозы
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ибрутинибу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременность или кормление грудью; тест на беременность должен быть проведен в течение 7 дней до начала приема ибрутиниба у женщин детородного возраста; беременные женщины; грудное вскармливание должно быть прекращено из-за неизвестных, но потенциальных рисков для грудного ребенка
• Неспособность выполнить требования протокола или неспособность дать адекватное информированное согласие, по мнению главного исследователя.
• Серьезное, продолжающееся, незлокачественное заболевание или инфекция, которые, по мнению исследователя и/или спонсора, могут поставить под угрозу другие цели протокола; участники с активными оппортунистическими инфекциями не имеют права
• Серьезная операция, кроме диагностической операции, проведенная за 4 недели до включения в исследование; спленэктомия не будет рассматриваться как исключительная серьезная операция
• История кожных или слизисто-кожных реакций или заболеваний в прошлом по любой причине, достаточно тяжелых, чтобы вызвать госпитализацию или неспособность есть или пить в течение > 2 дней; это исключение связано с долгосрочной возможностью тяжелых кожных или слизисто-кожных реакций на ритуксимаб, которые могут возникать с повышенной частотой у участников, у которых в прошлом были тяжелые кожные заболевания или реакции.
• Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до включения в исследование, сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии, клинически значимое заболевание перикарда или электрокардиографические признаки острой ишемии или активной проводящей системы аномалии