Ibrutinib, rituximab, etoposide, prednison, vincristinesulfaat, cyclofosfamide en doxorubicinehydrochloride bij de behandeling van patiënten met hiv-positieve fase II-IV diffuse grote B-cellymfomen

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch (via ten minste een kern of idealiter een incisie- of excisiebiopsie) gedocumenteerd CD20-positief of negatief diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) hebben
• Weefsel beschikbaar van de diagnostische biopsie in de vorm van blokken, weefselkernen of objectglaasjes die beschikbaar zijn voor onderwerping aan centrale pathologie is vereist voor alle deelnemers die deelnemen aan dit onderzoek; in formaline gefixeerd in paraffine ingebed weefsel van diagnostisch weefsel is acceptabel en wordt aanbevolen; indiening van de institutionele diagnostische dia's heeft ook de voorkeur voor alle deelnemers die aan het onderzoek deelnemen
• Stadium II-IV ziekte; deelnemer heeft meetbare ziekte nodig door middel van computertomografie (CT) of positronemissietomografie (PET) scans indien ingeschreven in het dosis-uitbreidingscohort

• Hiv-positief; documentatie van HIV-1-infectie door middel van een van de volgende:

  • Documentatie van de hiv-diagnose in het medisch dossier door een bevoegde zorgverlener;
  • Documentatie van ontvangst van ART (ten minste drie verschillende medicijnen) door een erkende zorgverlener (documentatie kan een registratie zijn van een recept voor antiretrovirale therapie (ART) in het medisch dossier van de deelnemer, een schriftelijk recept op naam van de deelnemer voor ART, of pillendoosjes voor ART met een label met de naam van de deelnemer);
  • Detectie van hiv-1-ribonucleïnezuur (RNA) door een goedgekeurde hiv-1-RNA-assay die > 1000 RNA-kopieën/ml aantoont;
  • Elke goedgekeurde hiv-screeningsantilichaam en/of hiv-antilichaam/antigeen-combinatieassay bevestigd door een tweede goedgekeurde hiv-assay, zoals een hiv-1 western blot-bevestiging of hiv rapid multispot-antilichaamdifferentiatieassay
  • OPMERKING: een "gelicentieerde" assay verwijst naar een door de Amerikaanse (VS) Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde assay, die vereist is voor alle onderzoeken naar voedseldrugs (IND).
• Alleen deelnemers van wie het lymfoom onbehandeld is, zijn toegestaan ​​voor het dosisbepalingsgedeelte; voor het dosisuitbreidingscohort komen zowel onbehandelde als deelnemers die maximaal één cyclus van combinatiechemotherapie hebben gekregen, inclusief rituximab-bevattende regimes R-cyclofosfamide, doxorubicinehydrochloride, vincristinesulfaat, prednison (CHOP) en R-EPOCH, in aanmerking; de start van de vorige chemotherapiecyclus moet ten minste 21 dagen vóór en maximaal 28 dagen vóór het begin van de behandeling volgens dit protocol plaatsvinden, en een dergelijke cyclus telt mee voor het maximum van 6 cycli in dit onderzoek (d.w.z. cyclus uit studie telt als cyclus 1)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• CD4-telling >= 100 in het dosisbepalende cohort; zodra het cohort voor het bepalen van de dosis is voltooid en als de veiligheid is vastgesteld, worden deelnemers met een CD4-telling, inclusief CD4-telling < 100, toegelaten tot de dosisescalatiefase
• Absoluut aantal neutrofielen: >= 1.000/mm^3, tenzij verlaagd door betrokkenheid van het beenmerg bij lymfoom
• Bloedplaatjes: >= 75.000/mm^3, tenzij afgenomen door betrokkenheid van het beenmerg bij lymfoom
• Totaal bilirubine: =< 1,5 institutionele bovengrens van normaal (ULN); indien mogelijk als gevolg van lymfoom, kan de eerste cyclus worden gegeven zonder ibrutinib en als transaminitis en bilirubinemie verbeteren om aan de parameters te voldoen, kan de deelnemer worden opgenomen in de klinische proef
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]): < 2 institutionele ULN; indien mogelijk als gevolg van lymfoom, zal de eerste cyclus worden gegeven zonder ibrutinib en als transaminitis en bilirubinemie verbeteren om aan de parameters te voldoen, kan de deelnemer worden ingeschreven voor een proef
• Creatininewaarden binnen normale institutionele grenzen; of creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2 voor deelnemers met creatininewaarden boven institutioneel normaal; tenzij verminderd als gevolg van nierbetrokkenheid door lymfoom
• Deelnemers mogen geen medicijnen gebruiken, waaronder antiretrovirale (ARV) regimes zoals cobicistat, indinavir of ritonavir, of middelen met matige of sterke CYP3A4-remming; als ze een matige of sterke CYP3A4-remmer gebruiken voorafgaand aan de studie, moeten deelnemers worden overgeschakeld naar een kwalificerend regime waarbij de laatste dosis van de sterke CYP3A4-remmer ten minste één week vóór toediening van ibrutinib wordt ingenomen
• Bereidheid van seksueel actieve deelnemers om adequate anticonceptie te gebruiken; zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare leeftijd die worden behandeld of deelnemen aan dit onderzoek, moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vóór deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek, 90 dagen na voltooiing van ibrutinib, en 12 maanden na de laatste dosis rituximab, afhankelijk van wat het laatst komt; mannen die alleen seks hebben met andere mannen hoeven specifiek voor dit onderzoek geen anticonceptie te gebruiken (mocht een vrouw zwanger worden of vermoeden zwanger te zijn terwijl zij of haar partner deelneemt aan dit onderzoek, dan dient zij dit onmiddellijk aan haar behandelend arts te melden)
• Alle deelnemers moeten worden gescreend op hepatitis B; alle deelnemers die zich presenteren met acute hepatitis B of normale transaminasen vertonen en hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-positief (+) en IgM+ voor hepatitis-kernantigeen zijn, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek; volgens de richtlijnen van de Infectious Diseases Society of America (IDSA) en Assistance for AIDS Specific Drugs (AASD), die deelnemers die geen immuniteit vertonen, gedefinieerd door het ontbreken van hepatitis B-oppervlakte-antilichaam, en tekenen van chronische infectie vertonen (d.w.z. hepatitis B [HB]sAg+, HBcore+, hepatitis B-oppervlakte-antilichaam [HBsAB] negatief [-]) moeten tijdens het onderzoek anti-hepatitis B-therapie ondergaan om in aanmerking te komen; de exacte hepatitis B-therapie wordt bepaald door de infectieziektespecialist of onderzoeker; als ze geïnfecteerd zijn met hepatitis B, mogen deelnemers deelnemen aan het onderzoek, op voorwaarde dat de leverfunctietests voldoen aan de bovenstaande criteria, er geen bewijs is van cirrose EN deelnemers moeten anti-hepatitis B-therapie ondergaan
• Alle deelnemers moeten worden gescreend op hepatitis C; als hepatitis C-antilichaampositief is, met of zonder een positief hepatitis C-RNA-niveau, mogen deelnemers deelnemen aan het onderzoek, op voorwaarde dat de leverfunctietesten voldoen aan de vermelde criteria en er geen aanwijzingen zijn voor cirrose; deelnemers met de diagnose hepatitis C minder dan 6 maanden na deelname aan het onderzoek zullen worden beschouwd als acute hepatitis C en zullen worden uitgesloten van het onderzoek, TENZIJ de virale belasting van hepatitis C niet detecteerbaar is
• Adequate hartfunctie gedefinieerd als een ejectiefractie op echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) die op of boven de institutionele normale limieten ligt
• Deelnemers moeten orale pillen kunnen slikken
• Bekwaamheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die in de afgelopen 4 weken andere chemotherapie hebben gehad dan R-EPOCH of R-CHOP, of radiotherapie anders dan palliatieve bestraling voor medische noodgevallen (zoals navelstrengcompressie)
• Voorafgaande cytotoxische chemotherapie of radiotherapie voor dit lymfoom
• rituximab binnen 12 maanden voorafgaand aan de studieregistratie; enige uitzondering zal zijn als rituximab werd gegeven voor andere indicaties dan de behandeling van agressief lymfoom, of voor één eerdere behandelingscyclus
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen
• Deelnemers die eerder ibrutinib hebben gekregen voor een andere indicatie
• Verwachte overleving < 2 maanden
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een opportunistische schimmelinfectie of actieve schimmelinfectie die een profylactische behandeling of een behandeling met fluconazol, voriconazol of posaconazol nodig heeft of een hoog risico loopt om dit nodig te hebben
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen van solide tumoren moeten worden uitgesloten van deze klinische studie
• Aanwezigheid van een tweede actieve tumor, anders dan niet-melanome huidkanker, carcinoom in situ van de cervix of Kaposi-sarcoom (KS) waarvoor systemische therapie nodig is
• In het dosisbepalingsgedeelte van de studie zullen deelnemers met bekende of vermoede parenchymale hersen-, ruggenmerg- of leptomeningeale ziekte voorafgaand aan de studie-inschrijving worden uitgesloten; in het dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek zullen bekende of vermoede parenchymale hersen- of ruggenmergziekte en/of vermoede of symptomatische leptomeningeale ziekte voorafgaand aan de studie-inschrijving worden uitgesloten; alleen asymptomatische leptomeningeale aandoeningen zijn toegestaan ​​in het dosisexpansiecohort
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ibrutinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangerschap of borstvoeding; een zwangerschapstest moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van ibrutinib bij vrouwen die zwanger kunnen worden; zwangere vrouw; borstvoeding moet worden gestaakt vanwege onbekende maar potentiële risico's voor de zuigeling
• Niet in staat om te voldoen aan de vereisten van het protocol, of niet in staat om voldoende geïnformeerde toestemming te geven naar de mening van de hoofdonderzoeker
• Ernstige, aanhoudende, niet-kwaadaardige ziekte of infectie die naar de mening van de onderzoeker en/of de sponsor andere doelstellingen van het protocol in gevaar zou brengen; deelnemers met actieve opportunistische infecties komen niet in aanmerking
• Grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, die 4 weken vóór aanvang van de studie plaatsvindt; splenectomie wordt niet beschouwd als een exclusieve grote operatie
• Voorgeschiedenis van huid- of mucocutane reacties, of ziekten in het verleden, door welke oorzaak dan ook, ernstig genoeg om ziekenhuisopname of onvermogen om te eten of drinken gedurende > 2 dagen te veroorzaken; deze uitsluiting heeft betrekking op de mogelijkheid op lange termijn van ernstige huid- of mucocutane reacties op rituximab die vaker kunnen voorkomen bij deelnemers die in het verleden een ernstige huidaandoening of huidreacties hebben gehad
• Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, klinisch significante pericardiale ziekte of elektrocardiografisch bewijs van acuut ischemisch of actief geleidingssysteem afwijkingen