Ibrutinib, rituximab, etoposid, prednison, vinkristinsulfat, cyklofosfamid och doxorubicinhydroklorid vid behandling av patienter med HIV-positivt stadium II-IV diffusa stora B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt (via åtminstone en kärna eller helst, incisional eller excisional biopsi) dokumenterad CD20-positivt eller negativt diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)
• Vävnad tillgänglig från den diagnostiska biopsien i form av block, vävnadskärnor eller objektglas tillgängliga för inlämnande till central patologi krävs för alla deltagare som är inskrivna i denna studie; formalinfixerad paraffininbäddad vävnad från diagnostisk vävnad är acceptabelt och rekommenderas; inlämning av de institutionella diagnostiska objektglasen är också att föredra för alla deltagare som är inskrivna i studien
• Steg II-IV sjukdom; deltagare kommer att behöva mätbar sjukdom genom datortomografi (CT) eller positronemissionstomografi (PET) skanningar om de registreras i dosexpansionskohorten

• Hivpositiv; dokumentation av HIV-1-infektion med hjälp av något av följande:

  • Dokumentation av HIV-diagnos i journalen av en licensierad vårdgivare;
  • Dokumentation på mottagande av ART (minst tre olika mediciner) av en licensierad vårdgivare (dokumentation kan vara en registrering av ett recept på antiretroviral terapi (ART) i deltagarens journal, ett skriftligt recept i deltagarens namn för ART, eller pillerflaskor för ART med en etikett som visar deltagarens namn);
  • Detektion av HIV-1 ribonukleinsyra (RNA) med en licensierad HIV-1 RNA-analys som visar > 1000 RNA-kopior/ml;
  • Alla licensierade HIV-screeningsantikroppar och/eller HIV-antikropp/antigenkombinationsanalyser bekräftade av en andra licensierad HIV-analys, såsom en HIV-1 western blot-bekräftelse eller HIV-snabb multispot-antikroppsdifferentieringsanalys
  • OBS: en "licensierad" analys hänvisar till en USA:s (USA) Food and Drug Administration (FDA)-godkänd analys, som krävs för alla experimentella livsmedelsläkemedelsstudier (IND)
• Endast deltagare vars lymfom är obehandlat är tillåtna för den dosfinnande delen; för dosexpansionskohorten är både obehandlade och deltagare som har fått maximalt en cykel av kombinationskemoterapi, inklusive rituximab-innehållande regimer R-cyklofosfamid, doxorubicinhydroklorid, vinkristinsulfat, prednison (CHOP) och R-EPOCH, tidigare berättigade; starten av föregående kemoterapicykel måste ske minst 21 dagar före och max 28 dagar innan behandlingen påbörjas enligt detta protokoll, och en sådan cykel kommer att räknas till de maximala 6 cyklerna under denna studie (dvs. cycle off studie räknas som cykel 1)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• CD4-antal >= 100 i den dosfinnande kohorten; När dossökningskohorten är klar och om säkerheten är etablerad kommer deltagare med ett CD4-tal, inklusive CD4-antal < 100, att tillåtas i dosökningsfasen
• Absolut antal neutrofiler: >= 1 000/mm^3, såvida det inte minskat på grund av benmärgspåverkan med lymfom
• Trombocyter: >= 75 000/mm^3, såvida de inte minskat på grund av benmärgspåverkan med lymfom
• Totalt bilirubin: =< 1,5 institutionell övre normalgräns (ULN); om potentiellt beror på lymfom, kan den första cykeln ges utan ibrutinib och om transaminit och bilirubinemi förbättras för att uppfylla parametrar, måste deltagaren skrivas in i den kliniska prövningen
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]): < 2 institutionell ULN; om potentiellt beror på lymfom, kommer den första cykeln att ges utan ibrutinib och om transaminit och bilirubinemi förbättras för att uppfylla parametrarna, kan deltagaren skrivas in på försök
• Kreatininnivåer inom normala institutionella gränser; eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal; om inte minskat på grund av njurpåverkan av lymfom
• Deltagarna får inte ta mediciner, inklusive antiretrovirala (ARV) regimer som kobicistat, indinavir eller ritonavir, eller medel med måttlig eller stark CYP3A4-hämning; om deltagarna har en måttlig eller stark CYP3A4-hämmarregim före studieregistreringen måste deltagarna byta till en kvalificerande regim med den sista dosen av den starka CYP3A4-hämmaren intagen minst en vecka före administrering av ibrutinib
• Vilja hos sexuellt aktiva deltagare att använda adekvat preventivmedel; både män och kvinnor i fertil ålder som behandlas eller inkluderas i denna studie måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, under hela studiedeltagandet, 90 dagar efter avslutad ibrutinib, och 12 månader efter den sista dosen av rituximab, beroende på vilket som kommer sist; män som bara har sex med andra män behöver inte använda preventivmedel specifikt för denna studie (om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare)
• Alla deltagare kommer att krävas för att screenas för hepatit B; alla deltagare som uppvisar akut hepatit B eller uppvisar normala transaminaser och är hepatit B ytantigen (HBsAg) positiva (+) och IgM+ för hepatitkärnantigen kommer inte att vara berättigade till försöksregistrering; enligt Infectious Diseases Society of America (IDSA) och Assistance for AIDS Specific Drugs (AASD) riktlinjer, de deltagare som inte uppvisar någon immunitet, definierad av bristen på hepatit B ytantikroppar, och visar tecken på kronisk infektion (dvs. hepatit B [HB]sAg+, HBcore+, hepatit B ytantikropp [HBsAB] negativ [-]) kommer att behöva gå på antihepatit B-terapi under studien för att vara berättigad; den exakta hepatit B-terapin kommer att avgöras av infektionssjukdomsspecialisten eller utredaren; om de är infekterade med hepatit B kommer deltagarna att tillåtas att delta i studien förutsatt att leverfunktionstester uppfyller kriterierna ovan, det finns inga bevis för cirros OCH deltagarna kommer att behöva gå på antihepatit B-behandling
• Alla deltagare kommer att behöva screenas för hepatit C; om hepatit C-antikroppar är positiva, med eller utan en positiv hepatit C RNA-nivå, kommer deltagarna att tillåtas att registrera sig i studien förutsatt att leverfunktionstester uppfyller de listade kriterierna och inte har några tecken på cirrhosis; deltagare som diagnostiserats med hepatit C mindre än 6 månader efter inskrivningen kommer att anses ha akut hepatit C och kommer att uteslutas från studien OM INTE hepatit C virusmängd inte kan upptäckas
• Tillräcklig hjärtfunktion definieras som en ejektionsfraktion på ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) som ligger vid eller över de institutionella normala gränserna
• Deltagarna måste kunna svälja orala piller
• Förmåga att förstå och villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått annan kemoterapi än R-EPOCH eller R-CHOP, eller annan strålbehandling än palliativ strålning för medicinska nödsituationer (som sladdkompression), inom de senaste 4 veckorna
• Tidigare cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling för detta lymfom
• Rituximab inom 12 månader före studieregistrering; enda undantaget kommer att vara om rituximab gavs för andra indikationer än behandling av aggressivt lymfom, eller för en tidigare behandlingscykel
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter
• Deltagare som tidigare fått ibrutinib för en annan indikation
• Förväntad överlevnad < 2 månader
• Deltagare med en historia av en opportunistisk svampinfektion eller aktiv svampinfektion som kräver, eller har hög risk att behöva, profylaktisk eller behandling med flukonazol, vorikonazol eller posakonazol
• Deltagare med kända hjärnmetastaser från solida tumörer bör uteslutas från denna kliniska prövning
• Förekomst av andra aktiva tumör, annan än icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen eller Kaposis sarkom (KS) som kräver systemisk terapi
• I den dosfinnande delen av studien kommer deltagare med känd eller misstänkt parenkymal hjärna, ryggmärg, leptomeningeal sjukdom före studieregistreringen att exkluderas; i dosexpansionsdelen av studien kommer känd eller misstänkt parenkymal hjärn- eller ryggmärgssjukdom och/eller misstänkt eller symtomatisk leptomeningeal sjukdom före studieregistreringen att uteslutas; asymptomatisk leptomeningeal sjukdom kommer endast att tillåtas i dosexpansionskohorten
• Anamnes på allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ibrutinib eller andra medel som används i studien
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Graviditet eller amning; ett graviditetstest måste utföras inom 7 dagar före initiering av ibrutinib hos kvinnor i fertil ålder; gravid kvinna; amning måste avbrytas på grund av okända men potentiella risker hos det ammande barnet
• Kan inte uppfylla kraven i protokollet, eller oförmögen att ge adekvat informerat samtycke enligt huvudutredarens åsikt
• Allvarlig, pågående, icke-malign sjukdom eller infektion, som enligt utredaren och/eller sponsorn skulle äventyra andra protokollmål; deltagare med aktiva opportunistiska infektioner är inte berättigade
• Större operation, annan än diagnostisk kirurgi, som inträffar 4 veckor före studiestart; splenektomi kommer inte att betraktas som en uteslutande större operation
• Historik med kutana eller mukokutana reaktioner, eller sjukdomar i det förflutna, på grund av någon orsak, allvarlig nog att orsaka sjukhusvistelse eller oförmåga att äta eller dricka i > 2 dagar; denna uteslutning hänför sig till den långsiktiga risken för allvarliga kutana eller mukokutana reaktioner på rituximab som kan uppstå med ökad frekvens hos deltagare som har haft svår hudsjukdom eller reaktioner tidigare
• Myokardinfarkt (MI) inom 6 månader före studiestart, New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre hjärtsvikt, okontrollerad angina, svår okontrollerad ventrikulär arytmi, kliniskt signifikant perikardsjukdom eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemisk eller aktivt ledningssystem abnormiteter