Prétraitement des lésions cutanées pigmentées hautement suspectes avec l'interleukine-2 (IL-2)

Cette étude est principalement conçue pour déterminer si une immunité spécifique à la tumeur peut être générée chez les patients présentant des lésions pigmentées hautement suspectes en réponse à l'IL-2 intralésionnelle, et si cette immunité peut conférer une résistance aux métastases du mélanome. Les patients seront identifiés par des dermatologues qualifiés et les entrevues auront lieu à la clinique de chirurgie (4e étage Dickson Center) QEII HSC, NSHA.

Le temps d'attente standard entre la consultation et la biopsie chirurgicale peut aller jusqu'à 4 semaines. Les enquêteurs s'assureront que les patients sont vus immédiatement après notification du dermatologue participant et que toutes les composantes de recherche de l'étude sont terminées dans le délai d'attente normalement prévu. Grâce à l'utilisation de ce temps d'attente standard, l'IL-2 intralésionnelle peut potentiellement affecter une réponse immunitaire, qui autrement ne pourrait pas être obtenue une fois la biopsie terminée. Étant donné que l'étude est menée dans le délai d'attente normal, elle ne s'écarte pas de la norme de soins normale. Conformément au protocole de l'étude, les patients recevront des injections intralésionnelles le jour 1 (visite de la semaine 1) et le jour 8 (visite de la semaine 2), et des biopsies excisionnelles seront effectuées le jour 15 (visite de la semaine 3), bien dans le délai d'attente accepté à partir de la consultation. à la biopsie. Les injections intralésionnelles et la collecte d'échantillons biologiques au-delà de la biopsie s'écartent mais ne retardent pas la norme de soins normale. Deux visites supplémentaires sont nécessaires en plus de la consultation initiale.

Cette étude est une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle. Les patients présentant des lésions pigmentées hautement suspectes seront assignés au hasard par un algorithme à l'un des deux groupes : 1) les patients du groupe de traitement seront traités par voie intralésionnelle avec de l'IL-2 (Proleukin (Aldesleukin), Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.) à une dose de 500 000 International Unités (UI) dans 0,1 ml de solution saline stérilisée (0,9 %, m/v) pour 2 cycles de traitement à 1 semaine d'intervalle (jour 1 et jour 7) ; 2) les patients du groupe témoin seront traités par voie intralésionnelle avec une solution saline stérilisée (0,9 %, m/v) du même volume (0,1 ml). La randomisation sera générée par un algorithme de bloc aléatoire pour chaque patient, et la préparation des instructions pour chaque patient sera envoyée à la pharmacie. L'IL-2 (Proleukin) sera obtenue auprès de Novartis par la pharmacie, payée par le compte des services de recherche du Dr Carman Giacomantonio. La pharmacie recevra des instructions pour préparer soit un traitement à l'IL-2, soit un contrôle injectable (solution saline). La pharmacie attribuera un ID codifié qui sera fourni avec la seringue avec le nom du patient étiqueté comme "Interleukine-2/Placebo" (donc étude en aveugle pour le clinicien et le patient). En tant qu'étude pilote, le principe du design est de tester la faisabilité de procéder à un essai plus large et plus coûteux en suivant la méthodologie et le protocole proposés. En tant que tel, il y aura un minimum de 20 participants (10 traitements, 10 placebos) (jusqu'à un maximum de 60). On estime que la signification statistique sera atteinte avec 20 patients, mais si elle n'est pas atteinte après 20 patients, 10 patients supplémentaires (5 traitements, 5 contrôles) seront recrutés. Si la signification n'est toujours pas atteinte après 30 patients, 10 patients supplémentaires seront enrôlés et ainsi de suite jusqu'à un maximum de 60 patients. Si après 60 patients, la signification n'est pas atteinte, un nouveau recrutement dans le cadre du protocole actuel ne serait pas logique et, par conséquent, la méthodologie devrait être révisée ou l'étude interrompue.

Le jour 1 (premier traitement) et 15 (biopsie excisionnelle), tous les patients subiront des prélèvements de sang (4 flacons) et d'urine (25-50 ml). Les réactions locales aux injections seront surveillées pour des signes non spécifiques tels que saignement, arythème, infection ou irritation. Les enquêteurs n'anticipent pas de changements spécifiques de la lésion pigmentée liés à l'injection dans ce court laps de temps, mais tous les changements seront notés.

Le jour 15, après la deuxième injection intralésionnelle, une biopsie excisionnelle sera réalisée selon les techniques chirurgicales standard, comme suit : une ellipse de peau englobant la lésion pigmentée s'étendant dans la graisse sous-cutanée sera réalisée pour obtenir une marge d'excision grossièrement claire mais étroite. Ce petit défaut sera fermé principalement avec des sutures interrompues. L'échantillon biopsié sera ensuite évalué à l'aide de techniques histologiques standard pour confirmer les diagnostics, évaluer l'état de la marge (claire ou impliquée) et la profondeur de l'invasion de la lésion. La profondeur de l'invasion de la lésion dictera l'étendue des excisions chirurgicales ultérieures et la sélection des marges conformément aux directives standard du National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Les injections intralésionnelles pré-biopsie de 0,1 ml dans la lésion ne modifieront pas les dimensions ou l'architecture de la lésion ni n'impacteront l'étendue de la biopsie ultérieure requise. Les lésions jugées trop grandes pour être fermées sans manipulation des tissus ou création de lambeaux seront biopsiées à l'aide d'une technique d'échantillonnage par biopsie au poinçon dans laquelle des disques de tissu de 4 mm de diamètre provenant de zones représentatives de la lésion seront prélevés pour confirmer le diagnostic et la profondeur de invasion. La profondeur de l'invasion dictera l'étendue et la complexité de la chirurgie ultérieure nécessaire pour enlever la lésion et obtenir des marges claires conformément aux directives du NCCN. L'échantillon biopsié sera traité comme suit : à l'aide d'une aiguille 22G, une biopsie par aspiration à l'aiguille fine sera effectuée (l'aiguille sera passée deux fois au centre de la lésion) pour l'analyse de l'ARN. Le reste du tissu sera envoyé en pathologie pour une évaluation histologique standard. Le pathologiste rapportera également l'étendue des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) observés associés au traitement par rapport aux injections de contrôle. Le sang et l'urine seront évalués à l'aide de méthodes métabalomiques et protéomiques pour évaluer la réponse immunitaire systémique au traitement.

Tous les échantillons de sang, d'urine et de biopsie de lésion seront étiquetés avec un numéro codifié (ne contiendront aucune information d'identification du patient) et seront immédiatement transportés au laboratoire du Dr Carman Giacomantonio à l'Université Dalhousie pour y être stockés. L'aspiration à l'aiguille fine d'échantillons excisés sera évaluée pour le profil génétique et épigénétique de la tumeur. Le sang et l'urine seront évalués pour les profils protéomique et métabolomique, respectivement.

Tous les participants à l'étude recevront des évaluations tous les 4 mois pendant 2 ans et des évaluations semestrielles pendant les années 3 à 5 après l'intervention initiale pour évaluer la progression de la maladie ou le développement d'un nouveau mélanome, afin de comparer les groupes de traitement et de contrôle. Il n'existe pas de test standardisé ou de biomarqueur mesurable pour évaluer l'immunité établie ou durable. Cet aspect de l'étude est identique à l'évaluation des patients menée selon la norme de soins pour les patients atteints de mélanome. Encore une fois, toute publication des résultats de l'étude sera complétée sans aucune information qui pourrait être utilisée pour identifier les patients inclus dans l'étude.