Предварительное лечение очень подозрительных пигментных поражений кожи интерлейкином-2 (IL-2)

Это исследование в первую очередь предназначено для определения того, может ли быть выработан опухолеспецифический иммунитет у пациентов с очень подозрительными пигментными поражениями в ответ на внутриочаговое введение IL-2, и может ли этот иммунитет придавать устойчивость к метастазированию меланомы. Пациенты будут идентифицированы квалифицированными дерматологами, и интервью будут проведены в хирургической клинике (4-й этаж Dickson Center) QEII HSC, NSHA.

Стандартное время ожидания от консультации до хирургической биопсии составляет до 4 недель. Исследователи гарантируют, что пациенты будут осмотрены сразу после уведомления от участвующего дерматолога, а все исследовательские компоненты исследования будут завершены в течение обычно ожидаемого времени ожидания. За счет использования этого стандартного времени ожидания внутриочаговый IL-2 потенциально может повлиять на иммунный ответ, который в противном случае не мог бы быть достигнут после завершения биопсии. Учитывая, что исследование проводится в течение обычного времени ожидания, оно не отклоняется от обычного стандарта лечения. Следуя протоколу исследования, пациенты будут получать внутриочаговые инъекции на 1-й день (посещение на 1-й неделе) и на 8-й день (посещение на 2-й неделе), а эксцизионная биопсия будет выполняться на 15-й день (посещение на 3-й неделе), что соответствует установленному времени ожидания после консультации. к биопсии. Внутриочаговые инъекции и сбор биоматериалов за пределами биопсии отклоняются от обычного стандарта лечения, но не задерживают его. В дополнение к первичной консультации требуется два дополнительных визита.

Это исследование является рандомизированным, контролируемым, двойным слепым исследованием. Пациенты с крайне подозрительными пигментными поражениями будут случайным образом распределены по алгоритму в одну из двух групп: 1) пациенты лечебной группы будут получать ИЛ-2 внутри очага поражения (пролейкин (Aldesleukin), Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.) в дозе 500 000 международных Единицы (МЕ) в 0,1 мл стерилизованного физиологического раствора (0,9% масс./об.) для 2 циклов лечения с интервалом в 1 неделю (День 1 и День 7); 2) пациенты контрольной группы будут подвергаться внутриочаговому лечению стерилизованным физиологическим раствором (0,9% масс./об.) того же объема (0,1 мл). Рандомизация будет генерироваться алгоритмом случайного блока для каждого пациента, и подготовка инструкции для каждого пациента будет отправлена ​​в аптеку. IL-2 (Proleukin) будет получен от Novartis в аптеке за счет исследовательского счета доктора Карман Джакомантонио. В аптеке будет дано указание подготовить либо лечение ИЛ-2, либо инъекционный контроль (физиологический раствор). Аптека присвоит закодированный идентификатор, который будет предоставлен вместе со шприцем с именем пациента, помеченным как «Интерлейкин-2/плацебо» (таким образом, слепое исследование для врача и пациента). В качестве пилотного исследования принцип дизайна заключается в проверке возможности перехода к более крупному и дорогостоящему испытанию в соответствии с предложенной методологией и протоколом. Таким образом, будет минимум 20 (10 лечение, 10 плацебо) участников (максимум 60). Подсчитано, что статистическая значимость будет достигнута с 20 пациентами, однако, если она не будет достигнута после 20 пациентов, будут включены дополнительные 10 (5 лечебных, 5 контрольных) пациентов. Если значимость по-прежнему не достигается после 30 пациентов, будут включены еще 10 пациентов и так далее до максимального числа 60 пациентов. Если после 60 пациентов значимость не будет достигнута, то дальнейший набор в соответствии с текущим протоколом будет нелогичным, и, следовательно, методологию необходимо будет пересмотреть или исследование будет прекращено.

В 1-й день (первая обработка) и 15-й день (эксцизионная биопсия) у всех пациентов будут взяты образцы крови (4 флакона) и мочи (25-50 мл). Местные реакции на инъекции будут контролироваться на наличие неспецифических признаков, таких как кровотечение, эритема, инфекция или раздражение. Исследователи не ожидают специфических изменений в пигментированном поражении, связанных с инъекцией, за этот короткий период времени, однако все изменения будут отмечены.

На 15-й день после второй внутриочаговой инъекции будет выполнена эксцизионная биопсия в соответствии со стандартными хирургическими методами, а именно: будет выполнен эллипс кожи, охватывающий пигментированное поражение, простирающееся в подкожно-жировую клетчатку, для достижения четкого, но узкого края иссечения. Этот небольшой дефект будет закрыт главным образом узловыми швами. Образец биопсии будет впоследствии оценен с использованием стандартных гистологических методов для подтверждения диагноза, оценки состояния края (чистый или вовлеченный) и глубины инвазии поражения. Глубина инвазии поражения будет определять объем последующих хирургических иссечений и выбор края в соответствии со стандартными рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN). Внутриочаговые инъекции 0,1 мл перед биопсией в очаг поражения не изменят размеры или архитектуру поражения и не повлияют на объем необходимой последующей биопсии. Повреждения, которые кажутся слишком большими для закрытия без манипуляций с тканями или создания лоскутов, будут подвергнуты биопсии с использованием метода пункционной биопсии, при котором берутся диски диаметром 4 мм из репрезентативных областей поражения для подтверждения диагноза и глубины поражения. вторжение. Глубина инвазии будет определять степень и сложность последующей операции, необходимой для удаления поражения и достижения четких краев в соответствии с рекомендациями NCCN. Образец биопсии будет обработан следующим образом: с помощью иглы 22G будет проведена тонкоигольная аспирационная биопсия (игла будет проходить через центр поражения два раза) для анализа РНК. Оставшаяся часть ткани будет отправлена ​​в патологию для стандартной гистологической оценки. Патолог также сообщит о количестве наблюдаемых инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), связанных с лечением, по сравнению с контрольными инъекциями. Кровь и моча будут оцениваться с использованием метаболических и протеомных методов для оценки системного иммунного ответа на лечение.

Все образцы крови, мочи и биоптатов поражений будут помечены закодированным номером (не будут содержать никакой информации, идентифицирующей пациента), и будут немедленно доставлены в лабораторию доктора Карман Джакомантонио в Университете Далхаузи для хранения. Тонкоигольная аспирация вырезанных образцов будет оцениваться на предмет генетического и эпигенетического профиля опухоли. Кровь и моча будут оцениваться на протеомный и метаболический профили соответственно.

Все участники исследования будут получать оценки каждые 4 месяца в течение 2 лет и два раза в год в течение 3-5 лет после первоначального вмешательства для оценки прогрессирования заболевания или развития новой меланомы для сравнения между группами лечения и контроля. Не существует стандартного теста или измеримого биомаркера для оценки установленного или устойчивого иммунитета. Этот аспект исследования идентичен оценке пациентов, проводимой в соответствии со стандартом ухода за пациентами с меланомой. Опять же, любые публикации результатов исследования будут лишены какой-либо информации, которая может быть использована для идентификации пациентов, включенных в исследование.