Předběžná léčba vysoce podezřelých pigmentových kožních lézí interleukinem-2 (IL-2)

Tato studie je primárně navržena tak, aby určila, zda lze u pacientů s vysoce podezřelými pigmentovými lézemi v reakci na intralezionální IL-2 generovat nádorově specifickou imunitu a zda tato imunita může poskytnout rezistenci vůči metastázám melanomu. Pacienti budou identifikováni kvalifikovanými dermatology a pohovory se budou konat na chirurgické klinice (4. patro Dickson Center) QEII HSC, NSHA.

Standardní čekací doba od konzultace po chirurgickou biopsii je až 4 týdny. Vyšetřovatelé zajistí, že pacienti budou viděni okamžitě po oznámení od zúčastněného dermatologa a že všechny výzkumné složky studie budou dokončeny během normálně očekávané čekací doby. Prostřednictvím využití této standardní čekací doby může intralezionální IL-2 potenciálně ovlivnit imunitní odpověď, které by jinak nebylo možné dosáhnout po dokončení biopsie. Vzhledem k tomu, že studie probíhá v rámci běžné čekací doby, nevybočuje z běžného standardu péče. Podle protokolu studie budou pacienti dostávat intralezionální injekce v den 1 (návštěva v týdnu 1) a v den 8 (návštěva v týdnu 2) a excisní biopsie budou provedeny v den 15 (návštěva v týdnu 3), tedy v rámci schválené čekací doby od konzultace k biopsii. Injekce do lézí a odběr biovzorků po biopsii se odchylují od běžného standardu péče, ale nezdržují jej. Kromě úvodní konzultace jsou nutné dvě další návštěvy.

Tato studie je randomizovaná, kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie. Pacienti s vysoce podezřelými pigmentovými lézemi budou náhodně rozděleni podle algoritmu do jedné ze dvou skupin: 1) pacienti v léčebné skupině budou léčeni intralezionálně IL-2 (Proleukin (Aldesleukin), Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.) v dávce 500 000 International Jednotky (IU) v 0,1 ml sterilizovaného fyziologického roztoku (0,9 %, m/v) pro 2 léčebné cykly 1 týden od sebe (den 1 a den 7); 2) Pacienti kontrolní skupiny budou léčeni intralezionálně sterilizovaným fyziologickým roztokem (0,9 %, m/v) o stejném objemu (0,1 ml). Randomizace bude generována algoritmem Random Block pro každého pacienta a příprava instrukce pro každého pacienta bude odeslána do lékárny. IL-2 (Proleukin) získá lékárna od Novartisu, hrazena z účtu výzkumných služeb Dr. Carman Giacomantonio. Lékárně bude poskytnuta instrukce k přípravě buď léčby IL-2 nebo injekční kontroly (fyziologický roztok). Lékárna přidělí kodifikované ID, které bude poskytnuto spolu se stříkačkou se jménem pacienta označeným jako "Interleukin-2/Placebo" (takže zaslepující studie pro lékaře a pacienta). Principem návrhu jako pilotní studie je otestovat proveditelnost přistoupení k rozsáhlejší a dražší studii podle navržené metodiky a protokolu. Jako takových bude minimálně 20 (10 ošetření, 10 placebo) účastníků (až do maxima 60). Odhaduje se, že statistické významnosti bude dosaženo u 20 pacientů, pokud však nebude dosaženo po 20 pacientech, bude zařazeno dalších 10 (5 léčebných, 5 kontrolních) pacientů. Pokud ani po 30 pacientech není dosaženo významnosti, bude zařazeno dalších 10 pacientů a tak dále až do maximálního počtu 60 pacientů. Pokud po 60 pacientech není dosaženo významnosti, pak by další nábor podle současného protokolu nebyl logický, a proto by bylo nutné revidovat metodiku nebo studii přerušit.

V den 1 (první léčba) a 15. den (excizní biopsie) budou všem pacientům odebrány vzorky krve (4 lahvičky) a moči (25-50 ml). Lokální reakce na injekce budou monitorovány na nespecifické příznaky, jako je krvácení, arytém, infekce nebo podráždění. Vyšetřovatelé nepředpokládají v tomto krátkém časovém období specifické změny pigmentové léze související s injekcí, nicméně všechny změny budou zaznamenány.

V den 15, po druhé injekci do léze, bude provedena excizní biopsie standardními chirurgickými technikami následovně: bude provedena elipsa kůže zahrnující pigmentovou lézi zasahující do podkožního tuku, aby se dosáhlo zcela jasného, ​​ale úzkého okraje excize. Tento malý defekt bude primárně uzavřen přerušovanými stehy. Vzorek odebraný z biopsie bude následně vyhodnocen pomocí standardních histologických technik k potvrzení diagnóz, posouzení stavu okraje (čistého nebo postiženého) a hloubky invaze léze. Hloubka invaze lézí bude určovat rozsah následných chirurgických excizí a výběr okraje podle standardních pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Injekce 0,1 ml do léze před biopsií nezmění rozměry ani architekturu léze ani neovlivní rozsah vyžadovaný následnou biopsií. Léze, které jsou pociťovány jako příliš velké pro uzavření bez manipulace s tkání nebo vytvoření chlopní, budou biopsie odebrány pomocí techniky odběru biopsie, kdy se odeberou disky tkáně o průměru 4 mm z reprezentativních oblastí léze, aby se potvrdila diagnóza a hloubka léze. invaze. Hloubka invaze bude určovat rozsah a složitost následné operace potřebné k odstranění léze a dosažení jasných okrajů podle pokynů NCCN. Bioptický vzorek bude zpracován následovně: pomocí jehly 22G bude provedena aspirační biopsie tenkou jehlou (jehla bude dvakrát protažena středem léze) pro analýzu RNA. Zbytek tkáně bude odeslán na patologii ke standardnímu histologickému vyšetření. Patolog také uvede rozsah pozorovaných lymfocytů infiltrujících nádor (TIL) spojených s léčbou ve srovnání s kontrolními injekcemi. Krev a moč budou hodnoceny pomocí metabalomických a proteomických metod k posouzení systémové imunitní odpovědi na léčbu.

Všechny vzorky krve, moči a biopsie lézí budou označeny kodifikovaným číslem (nebudou obsahovat žádné identifikační údaje pacienta) a budou okamžitě převezeny do laboratoře Dr. Carman Giacomantonio na Dalhousie University ke skladování. Aspirace vyříznutých vzorků tenkou jehlou bude hodnocena z hlediska genetického a epigenetického profilu nádoru. Krev a moč budou hodnoceny na proteomický a metabolomický profil.

Všichni účastníci studie budou dostávat hodnocení každé 4 měsíce po dobu 2 let a půlroční hodnocení po dobu 3 až 5 let po počáteční intervenci za účelem posouzení progrese onemocnění nebo rozvoje nového melanomu, aby bylo možné porovnat léčebnou a kontrolní skupinu. Neexistuje žádný standardizovaný test nebo měřitelný biomarker pro posouzení vytvořené nebo trvalé imunity. Tento aspekt studie je identický s hodnocením pacientů prováděným podle standardní péče o pacienty s melanomem. Opět platí, že jakékoli publikace výsledků studie budou dokončeny bez jakýchkoli informací, které by mohly být použity k identifikaci pacientů zařazených do studie.