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Essai de chimiothérapie Sunitinib et/ou Nivolumab Plus dans les sarcomes avancés des tissus mous et osseux (ImmunoSarc)

12 août 2024 mis à jour par: Grupo Espanol de Investigacion en Sarcomas

Essai de phase I-II de la chimiothérapie Sunitinib et/ou Nivolumab Plus dans les sarcomes avancés des tissus mous et osseux

Essai clinique international de phase I-II, à un seul bras, non randomisé, ouvert, multicentrique, avec huit cohortes (DDCS, EMC, VS, SFT, CCS, ASPS, UPS, LMS et OS). Neuf sites en Espagne, 3 sites en Italie et 1 site au Royaume-Uni.

C1 à 6

Objectif : Évaluer l'efficacité de l'association sunitinib plus nivolumab mesurée par PFSR à 6 mois (cohortes CS/DDCS, EMC, VS, SFT, CCS) et à 12 mois (cohorte ASPS).

Traitement : les patients adultes recevront une phase d'induction initiale (IP) du jour 1 au jour 14 de sunitinib 37,5 mg/jour, suivie d'une phase d'entretien (MP) de sunitinib 25 mg/jour en continu + nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines. Les patients pédiatriques recevront une IP initiale du jour 1 au jour 14 de (<18 ans) sunitinib à 25 mg/jour, sauf si la surface corporelle (SC) du patient est > 1,7. Si la surface corporelle est > 1,7, alors le sunitinib 37,5 mg/jour sera administré suivi d'un MP de sunitinib 25 mg/jour en continu + nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines (si poids ≥ 40 kg) ou de sunitinib 25 mg/jour en continu + nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines (si poids < 40 kg). Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, développement d'une toxicité inacceptable, non-observance, retrait du consentement du patient ou décision de l'investigateur.

D 7

Objectif : Déterminer la DMT de l'association épirubicine + ifosfamide + nivolumab dans le sarcome pléomorphe indifférencié et de l'association doxorubicine + dacarbazine + nivolumab dans le léiomyosarcome.

Traitement:

Cohorte 7a niveau de dose 0 : les patients recevront une dose d'épirubicine de 60 mg/m2/j, j1 et j2 IV 20 minutes ; suivi d'ifosfamide 3 g/m2/j j1-3, IV 3h avec protection MESNA (40 % de la dose totale d'ifosfamide à chaque administration à 0, 3 et 6 h depuis l'initiation de l'ifosfamide). Une fois la perfusion d'Ifosfamide du jour 3 terminée, le nivolumab est administré pendant 30 minutes, à la dose de 360 mg IV, Q3W. Le soutien du GCSF est obligatoire. Un an d'entretien du nivolumab est prévu en l'absence de progression de la maladie. Si trois DLT ou plus surviennent, la dose de nivolumab sera abaissée au niveau de dose -1 où les patients recevront une dose d'épirubicine de 60 mg/m2/j, j1 et j2 IV 20 minutes ; suivi d'ifosfamide 3 g/m2/j j1-3, IV 3h avec protection MESNA (40 % de la dose totale d'ifosfamide à chaque administration à 0, 3 et 6 h depuis l'initiation de l'ifosfamide). Une fois la perfusion d'ifosfamide du jour 3 terminée, le nivolumab est administré pendant 30 minutes, à la dose de 240 mg IV, Q3W. Le soutien du GCSF est obligatoire. Un an d'entretien du nivolumab est prévu en l'absence de progression de la maladie.

Cohorte 7b niveau de dose 0 : les patients recevront de la doxorubicine à la dose de 75 mg/m2/j, j1 IV 20 minutes ; suivi de dacarbazine 400 mg//m2/j IV 60 minutes. La dacarbazine est également administrée au jour 2 du cycle. Une fois la perfusion de Dacarbazine du jour 2 terminée, le nivolumab est administré pendant 30 minutes, à la dose de 360 mg IV, Q3W. Le soutien du GCSF est obligatoire. Un an d'entretien du nivolumab est prévu en l'absence de progression de la maladie. Si trois DLT ou plus surviennent, la dose de nivolumab sera abaissée au niveau de dose -1 où les patients recevront de la doxorubicine à la dose de 75 mg/m2/j, j1 IV 20 minutes ; suivi de dacarbazine 400 mg//m2/j IV 60 minutes. La dacarbazine est également administrée au jour 2 du cycle. Une fois la perfusion de dacarbazine du jour 2 terminée, le nivolumab est administré pendant 30 minutes, à la dose de 240 mg IV, Q3W. Le soutien du GCSF est obligatoire. Un an d'entretien du nivolumab est prévu en l'absence de progression de la maladie.

Do 8

Objectifs : Déterminer la DMT de l'association MAP + nivolumab (phase I). Proportion de patients obtenant une bonne réponse pathologique (phase II)

Niveau de dose de traitement 0 : Dans l'IP, les patients recevront CDDP 120 mg/m2 en perfusion IV de 48h (jours 1-2) suivi de doxorubicine 75 mg/m2 en perfusion IV de 48h (jours 3-4). Le CDDP et la doxorubicine seront administrés les jours 1 à 4 et 36 à 39. L'administration de Nivolumab commencera le jour 4 à une dose fixe de 240 mg (après la fin de la doxorubicine), étant les doses suivantes administrées les jours 18, 39 et 53 (240 mg). Le méthotrexate HD à 12 g/m2 en perfusion de 2 h sera administré les jours 22, 29, 57 et 64. La chirurgie sera effectuée après avoir terminé IP. Une chimiothérapie adjuvante sera administrée après la chirurgie. Pendant le MP, les patients recevront du nivolumab au jour 210, toutes les deux semaines jusqu'au jour 364. Si trois DLT ou plus se produisent, alors le niveau de dose de nivolumab -1 sera activé et les patients recevront une MAP pendant l'IP (comme décrit pour le niveau 0), mais la dose de nivolumab sera de 360 mg les jours 4 et 36. La chirurgie sera effectuée après avoir terminé IP. Une chimiothérapie adjuvante sera administrée après la chirurgie. Pendant le MP, les patients recevront du nivolumab au jour 210, toutes les trois semaines jusqu'au jour 364.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cohortes 1-6 :

COHORTE 1 - Chondrosarcome dédifférencié (DDCS) : pour le DDCS, la taille de l'échantillon est obtenue pour le critère d'évaluation principal du taux de survie sans progression à 6 mois, cumul estimé sur 24 mois. Un PFSR à 6 m de 40 % sera considéré comme non prometteur alors que de 70 % sera considéré comme prometteur dans cette population. Avec une erreur de type I α de 0,05 et une puissance de 0,90, 23 patients ont été estimés dans cette cohorte. Avec une conception de survie à un bras basée sur la probabilité de survie, un test de type Brookmeyer-Crowley est supposé (Brookmeyer, 1982) [65]. Si au moins 14 cas sur les 23 patients ont un PFSR de 6 m, une enquête plus approfondie sur le traitement expérimental est justifiée.

COHORTE 2 - Chondrosarcome myxoïde extrasquelettique (EMC) : pour l'EMC, la taille de l'échantillon est obtenue pour le critère d'évaluation principal du taux de survie sans progression à 6 mois et l'accumulation estimée sur 24 mois. Un PFSR de 6 m de 50 % sera considéré comme non prometteur alors que de 80 % sera considéré comme prometteur dans cette population. Avec une erreur de type I α de 0,05 et une puissance de 0,90, 22 patients ont été estimés dans cette cohorte. Avec la conception Minimax en deux étapes de Simon, au moins 13 cas sur les 20 premiers patients (étape 1) devraient avoir un PFSR de 6 m. Ensuite, 2 patients supplémentaires seraient accumulés jusqu'à 22 patients. Si au moins 15 patients avaient un PFSR de 6 m, une enquête plus approfondie sur le médicament est justifiée.

COHORTE 3 - Sarcomes vasculaires (VS) (y compris angiosarcome, hémangioendothéliome et sarcomes intimaux) : pour les VS, la taille de l'échantillon est obtenue pour le critère d'évaluation principal du taux de survie sans progression à 6 mois et l'accumulation estimée à 24 mois. Un PFSR de 6 m de 30 % sera considéré comme non prometteur alors que de 60 % sera considéré comme prometteur dans cette population. Avec une erreur de type I α de 0,05 et une puissance de 0,90, 23 patients ont été estimés dans cette cohorte. Avec la conception Minimax en deux étapes de Simon, au moins 8 cas sur les 18 premiers patients (étape 1) devraient avoir un PFSR de 6 m. Ensuite, 5 patients supplémentaires seraient accumulés jusqu'à 23 patients. Si au moins 11 patients avaient un PFSR de 6 m, une enquête plus approfondie sur le médicament est justifiée.

COHORTE 4 - Tumeur fibreuse solitaire (SFT) : Pour la cohorte SFT, la taille de l'échantillon est obtenue pour le critère d'évaluation principal du taux de survie sans progression à 6 mois selon les critères de Choi et l'accumulation estimée de 24 mois. Un PFSR de 6 m de 35 % sera considéré comme non prometteur alors que de 65 % sera considéré comme prometteur dans cette population. Avec une erreur de type I α de 0,05 et une puissance de 0,90, 24 patients ont été estimés dans cette cohorte. Avec la conception Minimax en deux étapes de Simon, au moins 6 cas sur les 14 premiers patients (étape 1) devraient avoir un PFSR de 6 m. Ensuite, 10 patients supplémentaires seraient accumulés jusqu'à 24 patients. Si au moins 13 patients avaient un PFSR de 6 m, une enquête plus approfondie sur le médicament est justifiée.

COHORTE 5 - Sarcome alvéolaire des parties molles (ASPS) : Pour l'ASPS, la taille de l'échantillon de la cohorte est obtenue pour le critère d'évaluation principal du taux de survie sans progression à 12 mois selon les critères RECIST et l'accumulation estimée sur 24 mois. Un PFSR à 12 m de 40 % sera considéré comme non prometteur alors que de 75 % sera considéré comme prometteur dans cette population. Avec une erreur de type I α de 0,05 et une puissance de 0,90, 18 patients ont été estimés dans cette cohorte. Avec la conception Minimax en deux étapes de Simon, au moins 7 cas sur les 12 premiers patients (étape 1) devraient avoir un PFSR de 12 m. Ensuite, 6 patients supplémentaires seraient accumulés jusqu'à 18 patients. Si au moins 11 patients avaient un PFSR de 12 m, une enquête plus approfondie sur le médicament est justifiée.

COHORTE 6 - Sarcome à cellules claires (CCS) : Pour le CCS, la taille de l'échantillon de la cohorte est obtenue pour le critère d'évaluation principal du taux de survie sans progression à 6 mois selon les critères RECIST et l'accumulation estimée sur 24 mois. Un PFSR de 6 m de 25 % sera considéré comme non prometteur alors que de 55 % sera considéré comme prometteur dans cette population. Avec une erreur de type I α de 0,05 et une puissance de 0,90, 23 patients ont été estimés dans cette cohorte. Avec la conception Minimax en deux étapes de Simon, au moins 4 cas sur les 13 premiers patients (étape 1) devraient avoir un PFSR de 6 m. Ensuite, 10 patients supplémentaires seraient accumulés jusqu'à 23 patients. Si au moins 10 patients avaient un PFSR de 6 m, une enquête plus approfondie sur le médicament est justifiée. 5 à 7 % supplémentaires de patients peuvent être recrutés pour compenser les participants potentiels non évaluables. Pour les variables qui suivent des distributions binomiales, comme le taux de SSP et pour les variables catégorielles, les fréquences et les pourcentages seront calculés ainsi que leur intervalle de confiance. Si nécessaire, pour comparer les variables catégorielles, le test du chi carré et le test exact de Fisher seront effectués. De plus, les estimations de Kaplan-Meier seront utilisées pour la PFS. Dans la mesure du possible, l'analyse exploratoire inclura des modèles de Cox pour estimer l'impact de plusieurs facteurs sur la SSP.

Cohorte 7 : Cette cohorte comprend une étude de phase 1b (conception 3+3 plus cohortes d'expansion) et, par conséquent, aucune taille d'échantillon formelle n'a été calculée. Chaque sous-cohorte (7a : UPS et 7b : LMS) comprendra respectivement entre 10 et 20 patients (y compris les extensions).

Cohorte 8 : Une phase I/II est prévue pour cette cohorte. Pour la partie phase I, la tolérance de l'association MAP + nivolumab sera évaluée selon un design 3+3 incluant 6 patients traités à la dose recommandée de phase II (RP2D). Cette phase I pouvait inclure jusqu'à 12 patients environ. Concernant la partie de phase II, pour les ostéosarcomes avec métastases à la présentation et tumeur primaire résécable, chez les patients de moins de 40 ans, la taille de l'échantillon est obtenue pour le critère principal de réponse histologique après 2 PAM d'induction. Une proportion de 45 % de bonne réponse histologique (≥ 90 % de nécrose) sera considérée comme non prometteuse, alors que 68 % sera considérée comme prometteuse dans cette population. Avec une erreur de type I α de 0,05 et une puissance de 0,80, 31 patients ont été estimés dans cette cohorte. Avec la conception Minimax en deux étapes de Simon, au moins 7 cas sur les 13 premiers patients (partie initiale) devraient avoir une bonne réponse histologique. Ensuite, 18 patients éligibles supplémentaires seront comptabilisés jusqu'à 31 patients. Si au moins 19 patients ont eu une bonne réponse histologique, une enquête plus approfondie sur le médicament est justifiée.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

197

Phase

Phase 2
La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

Espagne
- - Barcelona, Espagne, 08035
    - Hospital Universitari Vall d'Hebron
  - Barcelona, Espagne, 08041
    - Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
  - Madrid, Espagne, 28041
    - Hospital Universitario 12 de Octubre
  - Madrid, Espagne, 28046
    - Hospital Universitario La Paz
  - Sevilla, Espagne, 41013
    - Hospital Universitario Virgen del Rocio
  - Valencia, Espagne, 46026
    - Hospital Universitari i Politecnic La Fe
  - Zaragoza, Espagne, 50009
    - Hospital Universitario Miguel Servet
- Comunidad De Madrid
  - Madrid, Comunidad De Madrid, Espagne, 28040
    - Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz
- Santa Cruz De Tenerife
  - La Laguna, Santa Cruz De Tenerife, Espagne, 38320
    - Complejo Hospitalario Universitario de Canarias
Italie
- - Bologna, Italie, 40136
    - Istituto Ortopedico Rizzoli
  - Candiolo, Italie, 10060
    - Candiolo Cancer Institute - FPO, IRCCS
  - Milano, Italie, 20133
    - Istituto Nazionale dei Tumori
Royaume-Uni
- - London, Royaume-Uni, NW1 2PG
    - University College London Hospitals Nhs Foundation Trust

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

12 ans à 80 ans (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Cohorte 1-6

Les patients (ou tuteurs légaux) doivent fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution de procédures spécifiques à l'étude et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi. Le consentement éclairé doit être obtenu avant le début du processus de dépistage. Procédures réalisées dans le cadre de la prise en charge clinique de routine du patient (par ex. formule sanguine, tests d'imagerie, etc.) et obtenus avant la signature du consentement éclairé peuvent être utilisés à des fins de dépistage ou de référence tant que ces procédures sont menées conformément au protocole.
Âge : 12-80 ans.
Diagnostic de chondrosarcome dédifférencié, chondrosarcome myxoïde extrasquelettique, sarcomes vasculaires (y compris angiosarcome, hémangioendothéliome et sarcomes intimaux), tumeur fibreuse solitaire (à l'exclusion du SFT dédifférencié), sarcome alvéolaire des parties molles et sarcome à cellules claires confirmé par examen anatomopathologique central.
Des blocs tumoraux inclus en paraffine obligatoires doivent être fournis à tous les sujets sans exception pour l'analyse des biomarqueurs avant le traitement.
Maladie non résécable métastatique / localement avancée en progression au cours des 6 derniers mois selon RECIST 1.1. Les patients avec un diagnostic récent de maladie métastatique peuvent être éligibles (s'ils ne sont pas candidats au traitement à base d'anthracyclines).
Les patients doivent avoir préalablement reçu au moins des anthracyclines. Les patients des cohortes de sous-types sensibles au traitement anti-angiogénique (SFT, ASPS, CCS, EMC ou DDCS) sont éligibles même s'ils n'ont pas été traités auparavant.
Un traitement antérieur avec des antiangiogéniques est autorisé.
Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-1.
Fonction hépatique, rénale, cardiaque et hématologique adéquate.
Tests de laboratoire comme suit :
- Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 200/mm³
- Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³
- Bilirubine ≤ 1,5 mg/dL
- TP et INR ≤ 1,5 en l'absence de traitement anticoagulant
- AST et ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale
- Créatinine ≤ 1,5 mg/dL (ou clairance Cr ≥ 60 ml/min)
- Calcium ≤ 12 mg/dL
Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par échocardiogramme ou MUGA scan.
Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription et accepter d'utiliser des mesures de contrôle des naissances pendant le traitement de l'étude et pendant 6 mois après sa fin. Les patientes ne doivent pas être enceintes ou allaitantes au moment de l'entrée dans l'étude. Les femmes/hommes en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace.

Cohorte 7

Le patient ou ses tuteurs légaux doivent fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution des procédures spécifiques à l'étude et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi. Le consentement éclairé doit être obtenu avant le début du processus de dépistage. Procédures réalisées dans le cadre de la prise en charge clinique de routine du patient (par ex. formule sanguine, tests d'imagerie, etc.) et obtenus avant la signature du consentement éclairé peuvent être utilisés à des fins de dépistage ou de référence tant que ces procédures sont menées conformément au protocole.
Âge : 18-80 ans.
Diagnostic de sarcome pléomorphe indifférencié (UPS) avancé/métastatique (cohorte 7a) ou de léiomyosarcome (LMS) (cohorte 7b) confirmé par un examen anatomopathologique central.
Le tissu tumoral obligatoire de pré-traitement fixé au formol inclus en paraffine (FFPE) doit être fourni à tous les sujets sans exception pour l'examen central de pathologie et l'étude translationnelle. Les tissus d'archive peuvent être utilisés pour la confirmation du diagnostic mais une biopsie récente (<3 mois) est obligatoire pour la recherche translationnelle. S'il n'est pas disponible ou s'il date de plus de 3 mois, le patient doit accepter de subir une nouvelle biopsie avant le traitement de la tumeur primaire ou métastatique (biopsie de référence) dans les 28 jours précédant l'inscription.
Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-1.
Le patient doit être naïf de tout traitement antérieur par anthracyclines (même pas en chimiothérapie adjuvante).
Fonction organique, hépatique, rénale, cardiaque et hématologique adéquate.
Tests de laboratoire comme suit :
- Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm³
- Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³
- Hg > 9 g/dL
- Bilirubine ≤ 1,5 mg/dL
- TP et INR ≤ 1,5
- AST et ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale
- Créatinine ≤ 1,5 mg/dL ou clairance estimée de la créatinine ≥ 60 mL/min
- Glycémie < 150 mg/dL
Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par échocardiogramme ou MUGA, évaluée dans les 28 jours précédant l'inscription.
Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription. Les patientes ne doivent pas être enceintes ou allaitantes au moment de l'entrée dans l'étude.
Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Cohorte 8

Le patient ou ses tuteurs légaux doivent fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution des procédures spécifiques à l'étude et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi. Le consentement éclairé doit être obtenu avant le début du processus de dépistage. Procédures réalisées dans le cadre de la prise en charge clinique de routine du patient (par ex. formule sanguine, tests d'imagerie, etc.) et obtenus avant la signature du consentement éclairé peuvent être utilisés à des fins de dépistage ou de référence tant que ces procédures sont menées conformément au protocole.
Âge : 12-40 ans.
Diagnostic d'ostéosarcome primaire métastatique résécable de haut grade confirmé par l'examen central de pathologie. La résection de la tumeur primaire +/- la maladie métastatique doit être faisable et planifiée.
Le tissu tumoral obligatoire de pré-traitement fixé au formol inclus en paraffine (FFPE) doit être fourni à tous les sujets sans exception pour l'examen central de pathologie et l'étude translationnelle. Le patient doit être prêt à subir une nouvelle biopsie avant le traitement de la tumeur primaire ou métastatique (biopsie de base) dans les 28 jours précédant l'inscription si la biopsie de diagnostic ne contient pas suffisamment de tissu restant à des fins de traduction.
Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-1.
Le patient doit être naïf de tout traitement antérieur.
Fonction organique, hépatique, rénale, cardiaque et hématologique adéquate.
Tests de laboratoire comme suit :
- Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm³
- Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³
- Hg > 9 g/dL
- Bilirubine ≤ 1,5 mg/dL
- TP et INR ≤ 1,5
- AST et ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale
- Créatinine ≤ 1,5 mg/dL ou clairance estimée de la créatinine ≥ 60 mL/min
- Glycémie < 150 mg/dL
Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par échocardiogramme ou MUGA, évaluée dans les 28 jours précédant l'inscription.
Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription. Les patientes ne doivent pas être enceintes ou allaitantes au moment de l'entrée dans l'étude.
Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Cohorte 1-6

Quatre lignes de chimiothérapie antérieures ou plus.
Antécédents d'anticorps anti-mort programmée-1 (PD-1), anti-mort programmée-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 ou anti CTLA-4.
Événement indésirable lié au système immunitaire antérieur (pneumonie liée au système immunitaire de grade 3 ou supérieur, hépatite, colite, endocrinopathie) avec une immunothérapie antérieure (p. vaccin contre le cancer, cytokine, etc.).
Maladie auto-immune active, connue ou suspectée.
Une condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
Maladie intercurrente non contrôlée (ou dans les 12 mois précédant la première dose du médicament à l'étude), y compris (sans s'y limiter) : insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angine de poitrine instable ou angioplastie coronarienne, ou stenting, arythmie cardiaque instable (dysrythmies cardiaques continues de NCI-CTCAE] version 5.0 Grade >= 2), maladie psychiatrique connue qui limiterait la conformité à l'étude, défibrillateurs intra-cardiaques, métastases cardiaques connues ou morphologie anormale des valves cardiaques (>= Grade 3).
Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
Autre maladie ou maladie au cours des 12 derniers mois, y compris l'une des suivantes :
- Infarctus du myocarde
- Angine sévère ou instable
- Greffe de pontage coronarien ou périphérique
- Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
- Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire
- Embolie pulmonaire
Preuve d'une diathèse hémorragique.
Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle > 150/100 mm Hg malgré un traitement médical optimal.
Anomalie thyroïdienne préexistante, définie comme des tests anormaux de la fonction thyroïdienne malgré la prise de médicaments.
Intervalle QTc prolongé (c'est-à-dire, QTc > 450 msec pour les hommes ou QTc > 470 msec pour les femmes) sur l'ECG de base.
Hémorragie ≥ Grade 3 au cours des 4 dernières semaines.
Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
Anticoagulants dus à des événements thrombotiques, à l'exception des thromboses veineuses profondes des membres, avec une dose stable d'héparine de faible poids et en l'absence d'hémorragies secondaires.
Antécédents d'un autre cancer au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau ou d'un cancer du col de l'utérus in situ correctement traité.
Présence de métastases cérébrales ou du système nerveux central, sauf si elles sont contrôlées (complètement réséquées ou irradiées et/ou asymptomatiques, pas besoin de stéroïdes).
Refus de participer à l'étude translationnelle (ne fournissant pas de biopsies obligatoires au départ).
Vaccin vivant 30 jours ou moins avant l'inscription.

Cohorte 7

Diagnostic de tout sarcome différent du sarcome pléomorphe indifférencié et du léiomyosarcome.
Traitement antérieur avec des anthracyclines ou tout autre traitement systémique pour un sarcome avancé. L'exception est l'hormonothérapie ou un traitement systémique antérieur pour un néoplasme antérieur (voir critère d'exclusion numéro 13), s'il est contrôlé tant que le traitement antérieur n'incluait pas d'anthracyclines. Un traitement adjuvant ne contenant pas d'anthracyclines (ex : gemcitabine-docétaxel) est autorisé.
Antécédents d'anticorps anti-mort programmée-1 (PD-1), anti-mort programmée-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 ou anti CTLA-4.
Événement indésirable lié au système immunitaire antérieur (pneumonie liée au système immunitaire de grade 3 ou supérieur, hépatite, colite, endocrinopathie) avec une immunothérapie antérieure (p. vaccin contre le cancer, cytokine, etc.).
Maladie auto-immune active, connue ou suspectée.
Une condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
Maladie intercurrente non contrôlée, y compris (sans s'y limiter) : insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angor instable ou angioplastie coronarienne, ou pose d'un stent dans les 24 semaines précédant l'enregistrement, arythmie cardiaque instable ( dysrythmies cardiaques en cours du NCI-CTCAE] version 5.0 Grade >= 2), maladie psychiatrique connue qui limiterait la conformité à l'étude, défibrillateurs intracardiaques, métastases cardiaques connues ou morphologie anormale des valves cardiaques (>= Grade 3).
Les sérologies VHB et VHC doivent être préformées avant l'inclusion. Un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique n'est pas autorisé.
Anomalie thyroïdienne préexistante, définie comme des tests anormaux de la fonction thyroïdienne malgré la prise de médicaments.
L'une des maladies suivantes au cours des 6 derniers mois :
- Infarctus du myocarde
- Angine sévère ou instable
- Greffe de pontage coronarien ou périphérique
- Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
- Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (AIT)
- Embolie pulmonaire
- Preuve d'une diathèse hémorragique.
- Dysrythmies cardiaques persistantes > Grade 2.
Intervalle QTc prolongé (c'est-à-dire, QTc > 450 msec pour les hommes ou QTc > 470 msec pour les femmes) sur l'ECG de base.
Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
Antécédents d'un autre cancer à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou d'un cancer du col de l'utérus in situ correctement traité, ou avec un intervalle sans rechute de plus de 3 ans après le traitement du cancer primitif sans risque substantiel de récidive.
Présence de métastases cérébrales ou du système nerveux central au moment de l'inscription, sauf si elles sont contrôlées (complètement réséquées ou irradiées et/ou asymptomatiques, pas besoin de stéroïdes).
Le patient n'est pas disposé à fournir des échantillons de tumeurs translationnels obligatoires ou des biopsies (si nécessaire) ne peuvent pas être facilement effectuées.

Cohorte 8

Diagnostic d'ostéosarcome parostéal, périosté ou de tout autre sarcome osseux.
Traitement systémique antérieur.
Antécédents d'anticorps anti-mort programmée-1 (PD-1), anti-mort programmée-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 ou anti CTLA-4.
Événement indésirable lié au système immunitaire antérieur (pneumonie liée au système immunitaire de grade 3 ou supérieur, hépatite, colite, endocrinopathie) avec une immunothérapie antérieure (p. vaccin contre le cancer, cytokine, etc.).
Maladie auto-immune active, connue ou suspectée.
Une condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
Maladie intercurrente non contrôlée, y compris (sans s'y limiter) : insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angor instable ou angioplastie coronarienne, ou pose d'un stent dans les 24 semaines précédant l'enregistrement, arythmie cardiaque instable ( dysrythmies cardiaques en cours du NCI-CTCAE] version 5.0 Grade >= 2), maladie psychiatrique connue qui limiterait la conformité à l'étude, défibrillateurs intracardiaques, métastases cardiaques connues ou morphologie anormale des valves cardiaques (>= Grade 3).
Les sérologies VHB et VHC doivent être réalisées avant l'inclusion. Un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique n'est pas autorisé.
Anomalie thyroïdienne préexistante, définie comme des tests anormaux de la fonction thyroïdienne malgré la prise de médicaments.
L'une des maladies suivantes au cours des 6 derniers mois :
- Infarctus du myocarde
- Angine sévère ou instable
- Greffe de pontage coronarien ou périphérique
- Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
- Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (AIT)
- Embolie pulmonaire
- Preuve d'une diathèse hémorragique
- Dysrythmies cardiaques persistantes > Grade 2.
Intervalle QTc prolongé (c'est-à-dire, QTc > 450 msec pour les hommes ou QTc > 470 msec pour les femmes) sur l'ECG de base.
Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
Antécédents d'un autre cancer à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou d'un cancer du col de l'utérus in situ correctement traité, ou avec un intervalle sans rechute de plus de 3 ans après le traitement du cancer primitif sans risque substantiel de récidive.
Présence de métastases cérébrales ou du système nerveux central au moment de l'inscription, sauf si elles sont contrôlées (complètement réséquées ou irradiées et/ou asymptomatiques, pas besoin de stéroïdes).
Le patient n'est pas disposé à fournir des échantillons de tumeurs translationnels obligatoires ou des biopsies (si nécessaire) ne peuvent pas être facilement prélevées.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Objectif principal: Traitement
Répartition: N / A
Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Nombre de bras

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras	Intervention / Traitement
Expérimental: Sunitinib et/ou nivolumab plus chimiothérapie dans les cas avancés de STS et BS Étape 1: IP d1-14 sunitinib 37,5mg/j puis MP sunitinib 37,5mg/j+nivolumab 3mg/kg ev 2s. Étape 2 : C1-6 : IP d1-14 sunitinib 37,5 mg/j puis MP sunitinib 25 mg/j + nivolumab 240 mg ev 2 semaines. C7a niveau 0 : Epirubicine 60mg/m2/j, d1,2, ifosfamide 3g/m2/j d1-3 et nivolumab 360mg. 3 DLT ou plus niveau -1 même traitement qu'au niveau 0, mais nivolumab 240 mg. C7b niveau 0 : Doxorubicine 75 mg/m2/j, j1, dacarbazine 400 mg/m2/j (également à j2) et nivolumab 360 mg. 3 DLT ou plus niveau -1 même traitement qu'au niveau 0, mais nivolumab 240 mg. La prise en charge du GCSF est obligatoire. Entretien d'un an du nivolumab. C8 niveau 0 : Dans l'IP, CDDP 120 mg/m2 (j1-2), doxorubicine 75 mg/m2 en (j3-4 et j36-39), nivolumab 240 mg (j5), et aux j18,39,53 et méthotrexate 12g/ m2 aux j22,29,57,64, chirurgie et MP avec nivolumab aux j210, toutes les 2 semaines jusqu'à j364. 3 DLT ou plus niveau -1, avec nivolumab 360 mg aux jours 4,36, chirurgie et MP avec nivolumab aux jours 210, ev 3 semaines jusqu'à j364.	Médicament: Sunitinib 37,5 MG, Sunitinib 25 MG [Sutent] Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, développement d'une toxicité inacceptable, non-observance, retrait du consentement du patient ou décision de l'investigateur. Autres noms: Sutent Médicament: Nivolumab 100 MG/10 ML [Opdivo] Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, développement d'une toxicité inacceptable, non-observance, retrait du consentement du patient ou décision de l'investigateur. Autres noms: Opdivo Médicament: Epirubicine Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, développement d'une toxicité inacceptable, non-observance, retrait du consentement du patient ou décision de l'investigateur. Médicament: Ifosfamide Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, développement d'une toxicité inacceptable, non-observance, retrait du consentement du patient ou décision de l'investigateur. Médicament: Doxorubicine Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, développement d'une toxicité inacceptable, non-observance, retrait du consentement du patient ou décision de l'investigateur. Médicament: Dacarbazine Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, développement d'une toxicité inacceptable, non-observance, retrait du consentement du patient ou décision de l'investigateur. Médicament: Cisplatine Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, développement d'une toxicité inacceptable, non-observance, retrait du consentement du patient ou décision de l'investigateur. Médicament: Méthotrexate Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, développement d'une toxicité inacceptable, non-observance, retrait du consentement du patient ou décision de l'investigateur.

Groupe de participants / Bras

Intervention / Traitement

Expérimental: Sunitinib et/ou nivolumab plus chimiothérapie dans les cas avancés de STS et BS

Étape 1:

IP d1-14 sunitinib 37,5mg/j puis MP sunitinib 37,5mg/j+nivolumab 3mg/kg ev 2s.

Étape 2 :

C1-6 : IP d1-14 sunitinib 37,5 mg/j puis MP sunitinib 25 mg/j + nivolumab 240 mg ev 2 semaines. C7a niveau 0 : Epirubicine 60mg/m2/j, d1,2, ifosfamide 3g/m2/j d1-3 et nivolumab 360mg. 3 DLT ou plus niveau -1 même traitement qu'au niveau 0, mais nivolumab 240 mg. C7b niveau 0 : Doxorubicine 75 mg/m2/j, j1, dacarbazine 400 mg/m2/j (également à j2) et nivolumab 360 mg. 3 DLT ou plus niveau -1 même traitement qu'au niveau 0, mais nivolumab 240 mg. La prise en charge du GCSF est obligatoire. Entretien d'un an du nivolumab. C8 niveau 0 : Dans l'IP, CDDP 120 mg/m2 (j1-2), doxorubicine 75 mg/m2 en (j3-4 et j36-39), nivolumab 240 mg (j5), et aux j18,39,53 et méthotrexate 12g/ m2 aux j22,29,57,64, chirurgie et MP avec nivolumab aux j210, toutes les 2 semaines jusqu'à j364. 3 DLT ou plus niveau -1, avec nivolumab 360 mg aux jours 4,36, chirurgie et MP avec nivolumab aux jours 210, ev 3 semaines jusqu'à j364.

Médicament: Sunitinib 37,5 MG, Sunitinib 25 MG [Sutent]